一个有关“快递”的传奇

文/张笑 梅进

詹姆斯·E·罗斯曼（James E.Rothman） 兰

迪·谢克曼（Randy W.Schekman） 托马

斯·聚德霍夫（Thomas C.Südhof）

2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位解开细胞如何组织其运输系统之谜的科学家。每个细胞如同一座工厂，制造和输出着各类分子比如胰岛素产生后释放到血液中，而被称为神经传递素的化学信号则通过一个神经细胞传递到另外一个神经细胞。这些分子都被运输到细胞周围的被称为囊泡的小“包裹”中。这次获奖的三位科学家解开了调控运输物在正确时间投递到细胞中正确位置的分子原理，这其实就是一个有关“快递”的传奇。

Randy W.Schekman发现了囊泡传输所需的一组基因；James E.Rothman阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的蛋白质机器；Thomas C.Sü dhof则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。

通过研究，Rothman，Schekman和Südhof揭开了细胞物质运输和投递的精确控制系统的面纱。该系统的失调会带来有害影响，并可导致诸如神经学疾病、糖尿病和免疫学疾病等的发生。

物质是如何传递到细胞内

对于一个庞大且繁忙的港口，需要一套运行体制保证正确的货物在正确的时间运送到正确的地点。细胞，有着被称为细胞器的不同“隔间”，也面临着类似问题：细胞产生分子物质如荷尔蒙、神经传递素、细胞因子、酶等，然后将这些物质在正确的时间里传送到细胞中其他地方或者细胞外。时间和地点决定一切。囊泡体积微小、呈泡状，外面包裹着膜，或在细胞器之间来回运输物质、或与细胞外膜融合将物质释放在外。这一过程十分重要，因为该过程可在有递质的条件下触发神经活动，或在有荷尔蒙的条件下控制代谢。囊泡又如何知道何时何地“发货”呢？

“交通堵塞”揭示遗传控制

Randy Schekman醉心于研究细胞如何组织其运输系统，他在上个世纪70年代决定利用酵母菌作为模型系统来从遗传原理上研究该系统。通过遗传筛查，他发现酵母菌的运输机制有缺陷，其运输系统很差劲，囊泡在细胞的特定区域堆积。他发现导致这种“堵塞”的原因是遗传的，便继续研究，试图找到变异的基因。Schekman发现三类基因能够控制细胞运输系统的不同方面，从而为了解细胞囊泡运输的精密调控机制提供一种新认识。

精确“停靠”

JamesRothman同样着迷于研究细胞运输系统的本质。当Rothman在上个世纪80至90年代研究哺乳动物细胞内的囊泡运输时，他发现一种蛋白复合物能让囊泡进入并融合目标膜。在融合过程中，囊泡上的蛋白质与目标膜如同拉链一般相互结合。这样的蛋白质数量很多且只以特定方式结合，如此使得运输物质能够投递到精确位置。同样的原理也在细胞内运行着，当囊泡与细胞外膜结合时便释放其内容物。

后来人们发现，Schekman在酵母菌中发现的基因一部分可编码Rothman在哺乳动物中找到的那些蛋白，从而揭开了这种运输系统的古老进化起源。他们一同绘制出了这种细胞运输机制的关键部分。

时机就是一切

ThomasSüdhof对于脑中的神经细胞如何相互交流很感兴趣。信号分子——神经递质从囊泡中释放，通过Rothman和Schekman发现的机制，与神经细胞的外膜融合。不过，只有当神经细胞向其“邻居”发信号时，这些囊泡才被“允许”释放其内容物。这种控制方式为何如此精确？已知的是，钙离子参与其中，在1990年代，Südhof在神经细胞中搜索钙敏感蛋白。他鉴别出这种分子机制，即响应钙离子流入，指导临近蛋白快速将囊泡绑定至神经细胞外膜。“拉链”开启，信号物质释放出来。Südhof的发现解释了短暂的精确如何实现，以及囊泡内容物如何按指令释放。

囊泡运输有助理解疾病过程

三位诺奖得主发现了细胞生理学的一个基础性过程。这些发现对于我们理解“货物”如何以完美的时机和精确性在细胞内外进行转运具有重大的影响。在从酵母到人类的众多有机体中，囊泡运输和融合采用的是相同的原理。这一系统对于众多的生理学过程极为重要，在这些生理学过程中，囊泡融合必须被控制，包括在脑中发信号以及释放荷尔蒙和免疫因子。缺陷性囊泡运输发生于许多疾病中，包括大量神经性和免疫性疾病，以及糖尿病。若是没有这一奇妙的精确组织，细胞将会堕入混乱的深渊。

囊泡“货运”开创现代生物学新局面

中科院动物所研究员李培峰在接受采访时表示，“他们的研究为准确清楚地认识相关疾病的发病机理进而寻找治疗靶点提供了理论支持，从而使人类更好地战胜疾病成为可能。”

“他们的工作并不是吸引大众眼球的热门研究，也谈不上近期国际上的研究热点，但他们以科学的远见和洞察力，针对领域内重要的基本问题展开坚持不懈的研究，最终取得成果。”中科院生物物理所研究员孙坚原在接受采访时说，这一点在当前对中国科学家具有特别的示范意义。

中科院遗传与发育生物学研究所研究员李巍表示，三名科学家的研究开创了现代生物学的新局面。“本届诺奖颁发给研究囊泡转运领域的科学家，将让人们意识到以动态的眼光看待细胞、组织乃至生命体的重要性。”

细胞运输的中国步伐

“我国做囊泡运输研究的科学家分布在各个领域。因为囊泡运输是一个最基本的细胞生物学问题，涉及神经系统、内分泌系统、免疫系统等多种不同的细胞。”上海生命科学院生物化学与细胞生物学所研究员鲍岚在接受采访时说。

“据我所知，国内已经有100多个实验室正在开展与囊泡转运有关的研究。”李巍说。

中科院动物所膜生物学和膜工程国家重点实验室是我国在该领域的主要研究团体之一。

以该所林鑫华研究员为例，他们在研究囊泡转运和蛋白修饰在发育信号转导中的作用机制方面作出系列成果，研究还涉及探讨细胞信号转导在发育过程、干细胞以及相关疾病如肿瘤、先天性缺陷中的作用机制。

长期从事生物大分子晶体学和结构生物学研究的中国科学技术大学生命科学学院教授滕脉坤说，2011年，他和同事与德国比勒费尔德大学的科研人员开展合作，发现与转运能力直接相关的货物蛋白酵母Vti1，采用了与哺乳动物完全不同的结合位点与接头蛋白相结合。这一发现为真核生物囊泡转运过程的机理研究提供了新的线索和思路。

“获诺奖只是早晚的事”

“获诺奖只是早晚的事。”谈起Südhof，孙坚原说。从2002年起，孙坚原一直与Südhof合作，2007年，双方在《自然》杂志以共同通讯作者的形式发表署名文章。

“他像一个工作狂，工作到三更半夜是家常便饭。他也是我见过最勤勉的人，虽然早已是美国科学院、工程院两院院士，荣誉满贯，但他对教学工作仍然亲力亲为，二三十个研究生和博士后都跟他一对一地联系。”孙坚原表示与Südhof五年多的合作使他受益匪浅。

Südhof是2011年中科院爱因斯坦讲席教授获得者，也是中科院物理所的顾问专家。在孙坚原看来，这位诺奖获得者对中国很有感情。他为中国囊泡转运机制研究培养了很多人才，北京大学的张晨、同济大学的徐俊、中科院生物物理所曹鹏等都曾是他的博士后。另外，他的现任妻子也是中国人，他时常跟随太太来中国拜访亲友。

而六十多岁的Südhof则身材高大，是一名具有亲和力的“大块头”。“2009年，我们曾邀请他来中国参加研讨会，在预算之外为他买了一张头等舱的机票。”谈起这个“大块头”，李巍想起了这件趣事。