非小细胞肺癌应用YH-16联合化疗方案的疗效观察

陈鲁琦，张春艳，侯聪霞，张 娟，刘秀霞

(河南省胸科医院呼吸内科 河南郑州 450003)

流行病学研究表明NSCLC占所有肺癌患者的80%以上，其中65%以上患者确诊时已属晚期。目前，不可手术切除的局部晚期和转移性非小细胞肺癌的主要治疗手段仍是内科治疗。近10余年来，以内科化学治疗为主的方法未使晚期NSCLC的疗效得到突破性进展。长春瑞滨联合铂类药物治疗肺癌已被证实能缓解临床症状，延长生存时间，提高NSCLC患者的生存质量，但治疗效果仍不能令人满意。本研究采用长春瑞滨、顺铂(NP)方案联合重组人血管内皮抑素(YH－16)治疗晚期NSCLC患者34例，同时检测治疗前后患者外周静脉血中CEA水平，现对其进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 34例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者均为2007年1月至2010年12月河南省胸科医院收治的初诊患者，其中男11例，女23例;年龄48～66岁，平均年龄55岁。经组织学病理或细胞学病理确诊，鳞癌4例，腺癌30例，按国际抗癌联盟肺癌分期(1997年)标准，Ⅲb期9例，Ⅳ期25例。本组患者中吸烟者12例，不吸烟者22例，KPS评分在50～90分，预计生存时间超过3个月以上。全部有可测量病灶，化疗前查血常规、肝功能、肾功能、心电图、腹部彩超均正常。

1.2 治疗方法 YH－16(山东先声麦津生物工程有限公司生产，批号:S20050088)7.5 mg/m2，加入医用氯化钠溶液500 ml静脉匀速滴注3～4 h，d1～d14给药，顺铂(江苏豪森药业，批号:H20010743)25 mg/m2加入医用氯化钠溶液500 ml静脉滴注2 h，d1～d4给药;长春瑞滨(江苏豪森药业，批号:070101)25 mg/m2，加入医用氯化钠溶液100 ml静脉滴注30 min，d1、d8给药，21 d为1个周期，共2个周期。化疗期间给予适当水化，预防性使用止吐药物。YH－16与NP方案同时实施。患者治疗期间定期行血常规，肝、肾功能，腹部彩超，胸部、颅脑CT复查并按时随访。

1.3 疗效评价

1.3.1 近期疗效:按照实体瘤疗效客观评价标准评价［1］，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR为有效(RR)，CR+PR+SD为临床受益(CBR)。

1.3.2 毒副反应:按照WHO 毒副反应标准［1］，分为0～Ⅳ度。于每周期治疗前检查血常规、肝功能、肾功能、心电图、腹部彩超、胸部CT、颅脑CT，化疗期间每周复查1次血常规、肝功能、肾功能。详细记录患者不良反应。

1.3.3 生活质量评估:参考KPS评分，评定分为提高、稳定、降低。治疗后比治疗前KPS评分增加≥10分者为提高，减少≥10分者为降低，无变化者或变化＜10分者为稳定。

1.3.4 血清CEA检测:所有患者分别于首次治疗前、第2周期治疗结束后3周，清晨抽取空腹时外周肘静脉血，离心取上清液，置－20℃保存待检。采用放射免疫法进行血清肿瘤标志物测定。试剂由德国Beckman公司提供，标本检测按试剂盒提供的说明书操作，由试剂盒提供正常参考值，CEA以临界值5 ng/ml作为标准，高于此值为阳性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差()表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 34例患者中，CR 0例，PR 5例，SD 19例，PD 10例。RR 5例(14.71%)，CBR 24例(70.59%)。见表1。

表1 晚期NSCLC患者YH－16联合NP治疗的近期疗效(n)

2.2 生活质量 18例患者改善，12例稳定，4例下降，生活质量改善率为52.94%。治疗前后相比差异有统计学意义(t=7.13，P ＜0.05)。

2.3 毒副反应 34例患者中，发生Ⅲ～Ⅳ度呕吐9例，肝功能损害5例，1例患者心电图出现ST－T段下降，心律失常4例，Ⅰ～Ⅱ度血压升高各1例，发生Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少5例，Ⅱ～Ⅲ度血小板减少2例，2例出现乏力。全组无肾功能损害及出血发生。见表2。

表2 晚期NSCLC患者YH－16联合NP治疗的毒副反应(n)

2.4 血清CEA变化 治疗前34例患者外周静脉血CEA 水平为(57.30 ±4.93)ng/ml，治疗后 CEA 为(15.63 ±7.50)ng/ml，较治疗前明显下降，治疗前后外周静脉血CEA水平差异具有统计学意义(t=9.99，P ＜0.05)。

3 讨论

环境污染、吸烟人群增加使我国肺癌发病率逐年升高，其中NSCLC发病率位居肺癌之首，而腺癌的发病率高于鳞癌。临床上肺癌的早期诊断尚有困难，大部分患者在确诊时已属于疾病晚期。晚期NSCLC患者已错过了手术治疗的机会，化疗成为首选的治疗方法。由于大多数晚期NSCLC患者的一般情况差，对化疗的耐受性低，化疗的不良反应常见，导致生存质量下降，因此缓解症状，提高患者生存质量及延长生存期成为治疗的主要目的。研究发现肿瘤的生长和转移源于肿瘤血管的新生或生成，若能够阻断肿瘤血管的形成则肿瘤细胞就无法进行正常增殖。内皮抑制素YH－16是一种内源性血管生成抑制剂，它能有效地抑制微血管内皮细胞的增殖、迁移、黏附、生长及诱导内皮细胞凋亡，改变细胞增殖周期，从而达到阻断血管生成，中断肿瘤细胞的营养和氧气供应，遏制肿瘤的增长、侵袭和转移的作用［2－5］。文献报道血管生成是肺癌生长、侵袭和转移的必要条件，抗血管生成治疗已被证实可以显著提高肺癌患者的生存期［5］。长春瑞滨是一种半合成的长春花生物碱，为细胞周期特异性药物，其通过阻止肿瘤细胞有丝分裂过程中的微管形成，使肿瘤细胞分裂停止于有丝分裂中期，从而抑制肿瘤细胞的生长。长春瑞滨和铂类联合组成是治疗NSCLC的常用方案之一，疗效较为肯定［5－6］。

血清CEA是一类具有人类胚胎抗原特异决定簇的酸性糖蛋白，属于正常胚胎组织所产生的成分，广泛存在于胎儿肠道、由内胚叶起源分化而来的肿瘤细胞膜上。由于出生后逐渐消失，或仅存极微量，因此在正常人外周静脉血的血清中仅可检测到微量存在。细胞癌变时大量CEA由肿瘤细胞分泌后进入血液和淋巴液，人体内该类抗原表达可明显增多。近年来临床研究发现，除胃、肠道肿瘤细胞以外，肺癌细胞也可直接分泌产生 CEA，在肺腺癌中高表达［7－8］。癌胚抗原作为一个广谱性外周静脉血的血清肿瘤标志物，通过观察治疗前后血清中水平变化来反映NSCLC的治疗效果已经获得了公认［7－8］。

基于上述观点，作者采用YH－16联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌。本研究结果显示34例患者中，CR为0例，PR为5例，SD为19例，PD为10例，临床有效率为 14.71%(5/34)，临床收益率为 70.59%(24/34)，与国内报道研究结果相近［4，9，10］。在治疗后不良反应方面，骨髓抑制比较突出，可能与应用长春瑞滨药物相关，17例发生白细胞变化，2例发生血小板变化，经给予集落细胞刺激因子(G－GSF、GM－GSF)、白介素11辅助治疗后缓解。心律失常的发生可能与YH－16药物滴注有关，1例未经治疗心律自行恢复正常，2例对症治疗后心律失常得到纠正。呕吐可能与静脉滴注顺铂有关，消化道反应经对症治疗可好转或缓解，停止治疗后症状可完全缓解，3例静脉炎均可能与长春瑞滨药物有关，无治疗相关性死亡。生存质量结果表明患者治疗前KPS评分为50～90分，治疗后KPS评分为60～95分，治疗前后相比差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后由于部分患者病灶稳定或缩小，胸腹水生成速度减慢，促使其食欲增加，体力恢复，耐力、生活自理能力得到提高，疼痛减轻，悲观失望情绪得到改善。然而伴有慢性疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、冠心病、糖尿病等)史的4例患者生活质量改善不明显。监测治疗前、后2周期血清CEA水平变化结果显示，治疗第2周期后3周所测的血清CEA水平有所下降，与治疗前相比差异有统计学意义(P＜0.05)。

综上所述，YH－16联合NP方案治疗晚期NSCLC能取得较好的疗效，其毒副反应能为大多数患者所耐受，临床上应用较为安全，对于经济能力较好的患者而言，是一个较为理想的治疗方案，由于该联合方案价格的因素，使其在临床治疗推广上受到了一定的限制。采用患者血清CEA水平来观察YH－16联合NP方案治疗晚期NSCLC疗效的研究结果表明，血清CEA不仅可用于NSCLC患者的临床诊断和鉴别诊断，还可以作为疗效判断、预后评估和监测复发的指标。鉴于血清CEA检测具有可重复性操作、简便、实用、经济的特点，值得在临床上推广应用。

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