难溶药物格列美脲的片剂处方设计及溶出评价

李海鹰，杨文智，马丽兰，李霞霞，申世刚

（1.河北大学药学院，河北保定 071002；2.河北大学化学与环境科学学院，河北保定 071002）

难溶药物格列美脲的片剂处方设计及溶出评价

李海鹰1，2，杨文智1，马丽兰1，李霞霞1，申世刚2

（1.河北大学药学院，河北保定 071002；2.河北大学化学与环境科学学院，河北保定 071002）

采用研磨法混合主辅料，经湿法制粒压片，自制格列美脲片（GMT）和羟丙基-β-环糊精格列美脲片（HP-β-CDGMT）并对其进行质量评价.制备的片剂中崩解剂为质量分数5%低取代羟丙基纤维素，稀释剂为预胶化淀粉与微晶纤维（质量比5∶1），黏合剂为质量分数10%淀粉浆.2种自制片的片重差异、脆碎度、含量和含量均匀度，均符合2010版中国药典规定.HP-β-CDGMT溶出与GMT相比，明显得到改善.添加HP-β-CD辅料的优化片剂处方，工艺简单易行且自制HP-β-CDGMT主药溶出符合美国药典（USP 35）要求.

格列美脲；羟丙基-β-环糊精；湿法制粒压片；溶出度

格列美脲（glimepiride，GM），商品名Amaryl，属第3代磺酰脲类降糖药，是FDA批准的第1个可与胰岛素同时使用治疗II型糖尿病的新药，相比其他磺酰脲类口服降糖药，具有起效快、作用强、剂量小等优点［1］.格列美脲在水中溶解度极低，文献报道其溶解度为1.6mg／L［2］，从而导致药物难以溶出，生物利用度降低，因此改善难溶性药物的溶出具有现实意义.寻找适宜的技术方法增大格列美脲的溶解度，是其剂型设计首要解决的问题.Seedher等［3］利用潜溶技术，使格列美脲溶解度增大153倍.Sebastjan等［4］采用固体分散体技术，制备格列美脲的聚胺酯超支聚合物固体分散体，可改善格列美脲体外溶出.Ammar等［5－6］联用包合物和固体分散体技术，制备格列美脲环糊精包合物并分散于水溶性固体基质中，可加快格列美脲药物的体外溶出.以上报道方法虽可增大格列美脲溶解度或改善其溶出，但用于制剂工艺有一定难度.环糊精可提高药物的溶解度，文献［7］采用研磨法制备环糊精诺氟沙星片剂，有效改善了难溶性药物诺氟沙星的溶出度且工艺简单易行.HP-β-CD是β-环糊精的衍生物，羟丙基的引入破坏了β-CD分子内的氢键，从而可提高水溶性并降低溶血性［8－9］.因此，HP-β-CD被广泛应用于改善难溶性药物的溶解性，提高生物利用度方面研究.本文通过采用研磨法混合主辅料，湿法制粒压片，获得2种自制片GMT（自制格列美脲片）和HP-β-CDGMT，并考察GMT和HP-β-CDGMT的溶出，希望获得溶出合格的格列美脲片剂处方工艺，其研究数据可为小剂量难溶性药物片剂剂型设计提供参考.

1 仪器与试剂

UV-8500型紫外可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司）；FL2200型高效液相色谱仪（浙江福立分析仪器有限公司）；pHS-3C型酸度计（上海精密科学仪器有限公司）；ZB-1C型智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；D-800L型智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；CS-2型脆碎度测试仪（天津市光学仪器厂）；TDP-5型单冲压片机（上海天翔健台制药机械有限公司）.

格列美脲（湖北康宝泰精细化工有限公司）；HP-β-环糊精（江苏丰园生物技术有限公司）；药用淀粉、微晶纤维、预胶化淀粉、硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、可溶性淀粉均为安徽山河药用辅料有限公司生产；水为重蒸馏水.

2 方法与结果

2.1 格列美脲片的制备

依文献［7］所述方法优化空白片处方，考察稀释剂、黏合剂和崩解剂等3个因素的影响.最终选定稀释剂为预胶化淀粉与微晶纤维（质量比5∶1），崩解剂为质量分数5%低取代羟丙基纤维素，以质量分数10%淀粉浆为黏合剂，加入质量分数0.5%硬脂酸镁作为润滑剂，所制得的空白片在1min内崩解.

按表1分别取处方量主药置于研钵中或与HP-β-CD研磨30min，按等量递加法先后加入处方量的过（180±7.6）μm筛的低取代羟丙基纤维素、微晶纤维和预胶化淀粉，混合均匀，缓慢加入质量分数10%的淀粉浆适量制成软材，（850±29）μm筛制粒，在60℃干燥后，用（850±29）μm筛整粒，剩余粉末进行二次制粒.加入干颗粒质量0.5%（质量分数）的硬脂酸镁为润滑剂，混合均匀后，压制片质量为200mg GMT或HP-β-CDGMT，每片含格列美脲1mg.

表1 GMT及HP-β-CDGMT的处方Tab.1 Ingredients and excipients of tablets

2.2 制备片剂的含量测定

2.2.1 检测波长的确定 称取格列美脲原料药、片剂辅料及HP-β-CD适量，加流动相配制成待测溶液，用紫外分光光度计分别进行扫描.依据紫外扫描曲线，确定227nm为格列美脲的检测波长，在此波长处，HP-β-CD等辅料对格列美脲检测无干扰，见图1a.

2.2.2 色谱条件 色谱柱为Hypersil BDS C18（4.6mm×150mm，5μm）；流动相为CH3OH-0.025mol／L NH4H2PO4（体积比75∶25，）；流速为1.0mL／min；柱温为室温；进样量为20μL.格列美脲6.1min出峰，辅料无干扰.见图1b.

图1 格列美脲样品UV扫描图谱和HPLC色谱Fig.1 UV Scanning spectrogram and HPLC chromatogram of glimepiride

2.2.3 标准曲线的建立 精密称取105℃干燥至恒重的格列美脲10mg至100mL量瓶中，加入流动相，超声，定容，摇匀.再精密吸取上述溶液分别配成不同质量浓度的标准液，进行色谱分析.以峰面积（y）对质量浓度（x）进行回归分析，其回归方程为y＝1.16×104＋6.20×104x，r＝0.999 9（n＝8），线性为0.1～50mg／L.

2.2.4 精密度实验 分别配制1，20，40mg／L的格列美脲标准溶液，连续测定5次，记录峰面积，样品的日内RSD值分别为0.62%，0.46%，0.58%.在相同条件下连续测定5d，日间RSD值分别0.98%，0.65%，0.80%，方法精密度和样品稳定性良好.

2.2.5 回收率实验 取同一批号的样品溶液，加入高、中、低3种质量浓度的格列美脲对照品溶液，每种质量浓度各3份，进行HPLC分析，计算加样回收率.加样回收率为98.9%～102.0%，平均回收率为100.1%.

2.2.6 含量测定 取2种格列美脲片剂各20片，精密称定，研细.精密称取适量药粉于50mL量瓶中，加入流动相超声处理使格列美脲溶解，定容，摇匀，过滤，取续滤液进行色谱分析，计算药物含量，结果见表2.

表2 格列美脲片剂的检查Tab.2 Quality controlled results of glimepiride tablets

2.3 格列美脲片剂的检查

片重差异和脆碎度的检查：分别依照2010版中国药典附录IA和XG项下进行检查，结果见表2.

含量均匀度检查：取本品1片，精密称定，依2.2.6项下含量测定方法进行分析，计算含量，应符合规定（2010版中国药典附录XE）.

溶出度检查：取本品，依照中国药典（2010版）附录XC溶出度测定第三法进行测定.以质量分数0.02%三羟甲基氨基甲烷（trihydroxymethyl aminomethane，Tris）100mL为溶出介质，转速为75r／min.45min时取溶液滤过，续滤液进行色谱分析；或参照美国药典（USP 35）采用浆法测定格列美脲片剂溶出，转速为75r／min，900mL pH 7.8磷酸盐缓冲液（phosphate buffer，PBS）为溶出介质，15min取溶液2 500r／min离心5min，HPLC分析，考察溶出度，结果见表2.

由表2可知：2种自制格列美脲片剂，其含量均匀度、片重差异、含量及脆碎度均符合2010版中国药典的规定.2种自制片在0.02%Tris溶出介质中，45min药物溶出度均大于标示量的90%；在USP 35规定的磷酸盐缓冲液溶出介质中，仅HP-β-CDGMT符合要求，15min溶出度大于标示量的80%.

2.4 体外释放曲线的绘制

依照2010版中国药典附录XC第三法及文献［10，11］考察自制片剂的释放情况，释放介质分别为100mL的质量分数0.02%Tris溶液、PBS（pH 7.4）、0.05mol／L盐酸溶液（pH 1.3）和蒸馏水，转速为75r／min.分别在0，5，10，15，20，30，45和60min取溶液适量并补加（37±0.5）℃的等体积释放介质，过滤，取续滤液进行HPLC分析，绘制格列美脲释放量与时间关系曲线.图2为自制GMT在质量分数0.02% Tris、PBS（pH 7.4）和pH为1.3盐酸溶液中的释放曲线，格列美脲在偏酸或中性条件下释放缓慢，这与文献报道采用900mL pH 7.8的PBS为释放介质，格列美脲50min释放45%相一致［12］.

图2 GMT在不同释放介质中的释放曲线Fig.2 Comparison of glimepiride tablets release in different solution

图3为GMT和HP-β-CDGMT分别在质量分数0.02%Tris和蒸馏水中的释放曲线.以质量分数0.02%Tris为释放介质，HP-β-CDGMT在45min溶出达到（98.2±0.7）%，优于GMT.而以蒸馏水为释放介质，HP-β-CDGMT溶出速率依然大于GMT，2种片剂在60min溶出均低于标示量的50%.以上结果表明：释放介质不同，格列美脲片溶出存在差异，HP-β-CD作为辅料加入可改善格列美脲药物的溶出.

2010版中国药典未收载格列美脲药物及其制剂，故以美国药典（USP 35）为标准考察自制片的溶出.GMT和HP-β-CDGMT释放曲线见图4.由图可知：HP-β-CDGMT释放格列美脲较GMT快.经统计学Student-t检验，2种片剂的药物释放曲线存在显著性差异（p＜0.05）.

本文中少量HP-β-CD辅料替代稀释剂淀粉，对片剂压制成型影响不大.环糊精包合物的制备方法有饱和溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法和超声波法等［13］，每种方法均有各自优势，但从工艺和成本预算上考虑，研磨法最为简单、方便且经济［14］.文献报道采用研磨法成功制备京尼平-β-环糊精包合物，制备工艺简单快速，且包合效果良好［15］.

图3 GMT和HP-β-CDGMT在质量分数0.02%Tris和蒸馏水中释放曲线Fig.3 Comparison of release between the samples in 0.02%Tris and distilled water

图4 GMT和HP-β-CDGMT在pH 7.8磷酸盐介质中释放曲线Fig.4 Comparison of release between the samples in pH 7.8phosphate buffer

3 结论

本文制备了格列美脲片和羟丙基-β-环糊精格列美脲片，并选用HPLC法测定格列美脲含量，分析方法准确快速.自制片的片重差异、脆碎度、含量和含量均匀度符合2010版中国药典要求，HP-β-CDGMT的溶出符合美国药典（USP 35）要求.采用等量递加研磨法混合主辅料，制备工艺简单，方便湿法制粒压片工艺且有效改善格列美脲溶出，利于规模化生产.

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（责任编辑：梁俊红）

Preparation and dissolution rate evaluation of glimepiride tablets

LI Haiying1，2，YANG Wenzhi1，MA Lilan1，LI Xiaxia1，SHEN Shigang2
（1.College of Pharmaceutical Sciences，Hebei University，Baoding 071002，China；
2.College of Chemistry and Environmental Science，Hebei University，Baoding 071002，China）

In order to improve the dissolution rate of glimepiride，the technology of preparation glimepiride tablets was optimized.HP-β-cyclodextrin glimepiride mixture complex were prepared by kneading and wet granulation method.The optimal prescription of glimepiride tablets was pregelatinized starch mixing microcrystalline cellulose，5%L-HPC，10%starch slurry and magnesium stearate using as diluents，disintegrants，adhensives and lubricants respectively.The results of the tablet weight differences，breakage，content and content uniformity accorded with Chinese Pharmacopoeia（2010）.The dissolution rate of HP-β-cyclodextrin glimepiride tablets was higher than that of glimepiride tablets，and was in accord with the requirements of USP 35.Moreover，the preparation process was simply in technology.

glimepiride；HP-β-cyclodextrin；wet granulation；dissolution rate

R944.4

A

1000-1565（2014）05-0491 -06

10.3969／j.issn.1000 -1565.2014.05.009

2014-04 -10

河北省科技计划项目（13272705）；河北大学精品实验项目2014

李海鹰（1973-），女，内蒙古集宁人，河北大学副教授，在读博士研究生，主要从事药物分析及药物制剂方面的研究.lihylihy＠163.com