泡桐属中黄酮类化合物的研究进展

高天阳，李传厚，唐文照，王晓静

(1.济南大学，山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南250200;2.山东省医学科学院药物研究所，山东济南250062)

玄参科泡桐属植物共有7种，分别是毛泡桐［P.tomentosa(Thunb.)Steud.］，白花泡桐［P.fortunei(Seem.)Hemsl.］，楸叶泡桐(P.catalpifolia Gong Tong)，南方泡桐(P.australis Gong Tong)，川泡桐(P.fargesii Franch)，兰考泡桐(P.elongata S.Y.Hu)，台湾泡桐(P.taiwaniana T.W.Hu.＆ H.J.Chang)［1］。很早就有关于泡桐可以入药的记述，《本草纲目》记载:“桐叶……主恶蚀疮著阴，皮主五痔，杀三虫花主傅猪疮，消肿生发”。近年来，对该属植物化学成分及药理活性的研究日渐深入，发现其中的黄酮类化合物具有抗菌，抗氧化，治疗哮喘等诸多临床功效，是该属植物的主要活性成分。

1 黄酮类化合物

1.1 黄酮和黄酮醇 白花泡桐花和毛泡桐花里都含有芹菜素(apigenin，1)，同时在白花泡桐花中发现了木犀草素(luteolin，3)［2］。在白花泡桐花的乙酸乙酯萃取液中分离得到了芹菜素－7－O－β－D－葡萄糖苷(2)、木犀草素－7－O－β－D－葡萄糖苷(4)、3'－甲氧基木犀草素－7－O－β－D－葡萄糖苷(5)、槲皮素－7－O－β－D－葡萄糖苷(7)、槲皮素－3－O－β－D－葡萄糖苷(8)、山柰酚－7－O－β－D－葡萄糖苷(10)、山柰酚－3－O－β－D－葡萄糖苷(11)、5，7，4'－ 三羟基 －3'－ 甲氧基黄酮(12)［2］。白花泡桐、毛泡桐以及光泡桐的叶中也含有芹菜素和木犀草素，在毛泡桐叶中还证实了山柰酚(kaempferol，9)的存在［4～6］。研究人员还应用高效液相色谱法对湘西宏成制药不同基地所产白花泡桐叶中木犀草素的含量进行了比对［3］。从泡桐属植物的种子里提取了芹菜素、木犀草素以及山柰酚。毛泡桐原变种的内桐皮中也含有山柰酚和槲皮素(quercetin，6)［7］，结构式见图1。

1.2 二氢黄酮 白花泡桐花中含有高北美圣草素(homoeridictyol，14)、橙皮素(hesperetin，15)、柚皮素 －7 － O － β －D－葡萄糖苷(17)［2］。杜欣等利用硅胶柱色谱和薄层色谱从毛泡桐花中分离出两个二氢黄酮类化合物，分别为5，4'－二羟基 －7，3'－二甲氧基二氢黄酮(18)和5－羟基 －7，3'，4'－三甲氧基二氢黄酮(19)［8］。兰州大学张德莉等［5］从毛泡桐叶中也得到了高北美圣草素，但在白花泡桐叶和光泡桐叶中还未有分离得到高北美圣草素的报道。国外研究人员在毛泡桐的果实中首次分离得到dihydrotricin(13)，并对其生物活性进行了初步探究［9］。此外，泡桐属植物的种子中也含有柚皮素(naringenin，16)［10］，结构式见图 2。

图1 泡桐属中黄酮和黄酮醇类化合物的结构式

图2 泡桐属中二氢黄酮类化合物的结构式

1.3 香叶基黄烷酮 段文达等［11］在白花泡桐花石油醚萃取液中分离得到6－香叶基 －3'，4'，5，7－四羟基黄烷酮(diplacone，20)、6 － 香叶基 －4'，5，7 － 三羟基黄烷酮(mimulone，21)、6 －香叶基 －4'，5，7－ 三羟基 －3'－ 甲氧基黄烷酮(3'－O －methyldiplacone，22)、6 － 香叶基 －3，4'，5，7 － 四羟基 －3'－ 甲氧基黄烷酮(3'－O －methyldiplacol，30)四个香叶基黄烷酮。布尔诺大学的研究人员在毛泡桐果中除得到以上4个香叶基黄烷酮外，又得到另外四个香叶基黄烷酮类化合物:6－香叶基 －4'，5，5'，7－四羟基 －3'－甲氧基黄烷酮(23)、6－ 香叶基 －4'，5，7 － 三羟基 －3'，5'－ 二甲氧基黄烷酮(3'－O － methyl－5'－ O － methyldiplacone，24)、4'，5，7－三羟基 －6－［6－羟基 －3，7－二甲基 －2(E)，7－辛二烯］－3'－ 甲氧基黄烷酮(tomentodiplacone，37)、4'，5，7 － 三羟基－6－［7－羟基 －3，7－二甲基 －2(E)，7(E)－辛二烯］－3'－甲氧基黄烷酮(tomentodiplacone B，42)［12］。东京工业大学的研究人员综合利用多种分离手段对毛泡桐未成熟果实表面分泌物中的香叶基黄烷酮类化合物进行了更为深入的研究，分离得到了6－香叶基 －3'，5，7－三羟基 －4'－甲氧基黄烷酮(4'－O－methyldiplacone，26)、6－香叶基 －5，7－二羟基 －3'，4'－二甲氧基黄烷酮(27)、6－香叶基 －4'，5，5'，7 －四羟基 －3'－ 甲氧基黄烷酮(3'－O －methyl－5'－hydroxydiplacone，28)、6 － 香叶基 －3，3'，5，7 － 四羟基 －4'－甲氧基黄烷酮(4'－O－methyldiplacol，32)、6－香叶基 －3，3'，4'，5，7 － 五羟基黄烷酮(diplacol，34)、4'，5，5'，7 － 四羟基－6－［6－羟基－3，7－二甲基 －2(E)，7－辛二烯］－3'－ 甲氧基黄烷酮(35)、3，3'，4'，5，7 － 五羟基 －6 －［6 － 羟基－3，7 － 二甲基 －2(E)，7 － 辛二烯］黄烷酮(36)、3'，4'，5，7－四羟基 －6－［6－羟基 －3，7－二甲基 －2(E)，7－辛二烯］黄烷酮(tanariflavanone，39)、3，3'，4'，5，7 － 五羟基 －6 －［7－羟基 －3，7－二甲基 －2(E)－辛烯］黄烷酮(40)、3'，4'，5，7－四羟基 －6－［7－羟基 －3，7－二甲基 －2(E)－ 辛烯］黄烷酮(41)、3，4'，5，5'，7 － 五羟基 －3'－ 甲氧基 －6 －(3－甲基 －2 － 丁烯)黄烷酮(43)［13］。张培芬等［3］在白花泡桐花中也发现了化合物30和32［2］。Zima A等［14］在毛泡桐果中分离得到6－香叶基 －3'，5，5'，7－四羟基黄烷酮(Schizolaenone C，25)。Cho JK 等［15］在毛泡桐果中还分得6－ 香叶基 －3'，5，5'，7 － 四羟基 －4'－ 甲氧基黄烷酮(29)和6－香叶基 －3，3'，5，5'，7 － 五羟基 －4'－ 甲氧基黄烷酮(33)。Smejkal K等［9］在毛泡桐果中首次分离到6－香叶基－3，4'，5，7 － 四羟基 －3'，5'－ 二甲氧基黄烷酮(3'－ O －methyl－5'－methoxydiplacol，31)，3，4'，5，7 － 四羟基 －6 －［6－羟基－3，7－二甲基－2(E)，7－辛二烯］－3'－甲氧基黄烷酮(38)和6－异戊二烯基－3'－甲氧基黄杉素(44)，结构式见图3。

图3 泡桐属中香叶基黄烷酮类化合物的结构式

2 药理活性

2.1 抑菌作用 研究人员对泡桐花提取液的不同萃取部分进行了体外抑菌试验，结果表明不同萃取部分对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌均有不同程度的抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌作用最强，而对啤酒酵母、产黄青霉、黑曲霉则无明显的抑制作用［16］。研究表明泡桐花乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部分具有广谱抗菌作用，体外抑菌实验表明其对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、屎肠杆菌、大肠埃希菌、白色念珠菌均有抑制作用，对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度可达到 0.31%［17］。Smejka K 等［20］从毛泡桐果乙醇提取物中分离出6种C－香叶基黄烷酮，发现他们对7种细菌和酵母有抑制作用。柚皮素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾和伤寒杆菌都有较强的抑制作用，对真菌亦有抑制作用，1 000 ppm喷于大米上能降低稻瘟菌感染40%～90%，且对人和家畜没有毒性［19］。

2.2 抗氧化性 日本科学家使用ABTS和DPPH对从泡桐果中得到的七个香叶基黄烷酮类化合物进行了自由基清除率测试，结果显示diplacone(TEACABTS=3.2 and TEACDPPH=1.06)和 3'－O －methyl－5'－O －methyldiplacone(TEACABTS=1.66 and TEACDPPH=0.98)具有较强的活性，并推断在黄酮B环上具有邻二羟基取代的化合物活性最强，具有很好的开发前景［14，20］。孟志芬等［21］以新鲜猪油为底物测定毛泡桐花中总黄酮的抗氧化活性，实验表明其对猪油氧化具有明显的抑制作用，且有剂量效应关系。同时柠檬酸、酒石酸等有机酸对毛泡桐花总黄酮的抗氧化性有协同增效作用。此外研究人员还对毛泡桐花总黄酮的含量进行了测定，并对其稳定性及提取工艺进行了研究［22］。

2.3 消炎作用 泡桐花浸膏能够明显改善哮喘豚鼠肺组织的病理损伤，对哮喘豚鼠有显著的治疗作用［23，24］，泡桐花中黄酮的含量很大［25］。泡桐花总黄酮具有对抗卵蛋白所致C57BL/6和BALB/c小鼠哮喘气道炎症的作用，能明显减轻小鼠哮喘发作程度，降低小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量，对支气管黏膜嗜酸性粒细胞的浸润聚集产生抑制，降低气道炎症时毛细血管的通透性，以此来减少炎性蛋白的渗出［26，27］。泡桐花精油也对C57BL/6小鼠哮喘气道过敏性炎症有抑制［28］。进一步的研究发现泡桐花总黄酮可显著延长致敏豚鼠的引喘潜伏期，而且效果优于地塞米松，并具有很强的作用性，能明显减少哮喘小鼠支气管黏膜、固有膜以及肺间质和肺泡腔内EOS等炎细胞浸润，支气管管壁平滑肌增生减轻，气道上皮断裂和脱落变性减轻［23］。此外，芹菜素和木犀草素广泛分布于泡桐属植物的花、叶和果实当中，它们都具有明显的抗炎作用，目前认为木犀草素的抗炎活性与抑制炎性细胞因子如一氧化氮(NO)、白细胞介素－6(IL－6)、肿瘤坏死因子－α(TNF－α)的产生，抑制蛋白质络氨酸的磷酸化以及核转录因子KB(NF－KB)介导的基因表达有关［29］。

2.4 抗肿瘤作用 据报道柚皮素具有抑制肿瘤生长和调节机体免疫功能的作用，对肉瘤和大鼠白血病L1210都显示出明显的治疗效果。柚皮素还能增强机体T淋巴细胞活性，修复由于肿瘤或者放疗、化疗引起的继发性免疫缺陷，增强杀伤癌细胞的作用。实验表明木犀草素也具有广泛的抗肿瘤作用，对前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌都有较好的治疗效果，研究发现其作用机制主要是通过抑制肿瘤细胞蛋白酶的表达，进而抑制细胞增殖，促进肿瘤细胞的凋亡［30］。此外在毛泡桐果中还发现了大量的香叶基黄烷酮类化合物，日本研究人员筛选出tomentodiplacone B并做了相应的研究，实验显示tomentodiplacone B具有抑制人体白血病细胞生成的能力，其主要是在细胞分裂的G1期抑制细胞周期蛋白cyclin E1和cyclin A2，降低CDK2的活性，并减少Rb磷酸化，以此来阻止白血病细胞DNA的合成，进而达到治疗效果［12］。

2.5 其他 Cho JK等［15］在毛泡桐果中分离得到8种可有效抑制人体乙酰胆碱酯酶(hAChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)的黄酮类化合物，可以改善阿尔茨海默病的症状，其中Diplacone的抑制作用最强，其对 hAChE的 IC50为7.2 μmol·L－1，对 BChE 的 IC50为 1.4 μmol·L－1。临床试验证明木犀草素有祛痰、止咳、平喘的临床功效;此外还有降低血压、降血脂、减少毛细血管脆性、增强毛细血管抵抗力、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用，对高血压和冠心病有辅助治疗的效果。芹菜素可作为抗病毒药物治疗HIV和对抗其他病毒感染。在泡桐中发现的二氢黄酮类化合物则广泛具有健胃、祛痰、镇咳、驱风、利尿、抗病毒、止逆和止胃痛等疗效［10，31］。

3 展望

黄酮类化合物具有广泛的临床应用价值，随着试验条件的日益成熟，关于这一类化合物的研究日益增多，但是对香叶基黄酮这一类化合物的研究则相对很少。毛泡桐的果实中含有大量的香叶基黄烷酮，关于其药理作用的认知目前已经有了一定的药理学基础，相信随着其药理活性的不断发掘，香叶基黄烷酮类化合物的应用前景会非常的广阔。

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