丹红注射液治疗血管性痴呆的系统性评价

易少凌，陈伶俐

(广东食品药品职业学院实验实训中心，广东广州 510520)

血管性痴呆 (vascular dementia，VD)是由各种脑血管病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征，是一种慢性的进行性疾病。其临床表现除神经系统定位损害的症状和体征外，尚有系列异常的神经心理症状和精神行为。近年来随着人口的老龄化，VD发病渐有上升趋势，在中国老年人中痴呆的发病率达3.9%，其中血管性痴呆占68.5%［1］，在我国VD已超越AD成为最常见痴呆病类型［2］。这不仅严重影响患者的生存质量，也给病员家庭、社会及国家增添了沉重的负荷。据国外资料报道，VD是迄今为止唯一可防治的痴呆，如早期治疗会具有可逆性［3］。

丹红注射液为活血化瘀中药丹参和红花提取物制成的复方制剂。唇形科植物丹参含有有效成分丹酚酸和丹参酮，丹酚酸B能增加三磷酸腺苷(ATP)含量，提高线粒体电位、抑制细胞色素释放、降低钙浓度和氧自由基 (ROS)生成，抑制凋亡过程上调的凋亡因子的表达，进而干扰Aβ的形成和沉积，达到抗氧化，抑制神经细胞凋亡，发挥其抗痴呆的实用价值［4］。而另一成分红花则可抑制血小板黏附、聚集，激活并释放TXA2，刺激血管内皮细胞释放PGI2，维持外周循环中TXA2/PGI2的动态平衡，改善舒血管介质和缩血管介质的平衡失调，保护脑微血管内皮细胞功能［5］。但现有临床试验中，大部分随机对照试验都是自发进行的小规模临床试验，数据零散、规模较小、说服力不足。本研究采用系统评价方法，检索公开发表的丹红注射液治疗血管性痴呆的随机对照试验进行Meta分析，对其疗效进行全面论证。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 均为随机对照试验 (randomized controlled trials，RCTs)，是否采取盲法不限。剔除数据不完整、数据有误以及重复发表的文献。

1.1.2 患者类型 性别不限，年龄53～96岁。所有病例符合中华医学会神经病学分会《血管性痴呆诊断标准草案》、卫生部颁布的《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》或者美国神经学会(APA)的《神经病的诊断和统计手册》(DSM-IV)等公认、权威的血管性痴呆诊断标准。

1.1.3 干预措施 试验组采用丹红注射液联合化学药物常规治疗，对照组为单纯化学药物常规治疗，包括阿司匹林、西比灵、脑复康、能量合剂、维生素C、尼莫地平、吡拉西坦、脑功能代谢药、血管扩张药、能量合剂、维生素等。

1.1.4 结局指标 预期获得的结局判定标准明确，至少包括以下结局指标中的一项:治疗的有效率、神经功能缺损评分、简易智能精神状态量表(MMSE)的评分、日常生活活动能力量表 (ADL)的评分、Bless-Roth行为量表 (BRS)的评分。

1.2 检索策略 电子检索中国期刊全文数据库(CNKI)、数字化期刊全文库 (Wanfang)、中文科技期刊全文数据库 (VIP)、中国生物医学文献数据库 (CBM))、MEDLINE、SCI Expanded、EMBase、PubMed，检索时间为各数据库建库至2013年8月31日。外文数据库检索语种限制为英文。中文检索词为:血管性痴呆、丹红。英文检索词为:vascular dementia、Danhong。手工检索相关资料及各论文参考文献目录。

1.3 文献筛选 由2名评价者完成。两名评价者分别按照检索策略独立完成文献检索，通过阅读文题和摘要初步筛选出符合条件的文献，进一步阅读全文检出符合纳入标准的文献，使用统一的表格提取文献数据，然后互相核对。如有分歧，由2位评价者讨论统一。

1.4 文献质量评价 按照Cochrane系统评价员手册5.0.0版关于RCTs的质量评价标准评价纳入文献的质量。(1)随机方法是否正确;(2)分配隐藏是否充分;(3)盲法:是否对参与者、实施者、结局评价者采用盲法;(4)是否失访或退出;(5)是否采用了意向性处理 (ITT)分析。以上质量标准均满足，每一类偏倚均为低风险，评为A级;一类或多类标准仅部分满足或偏倚风险未知，评为B级;一类或多类标准完全不满足，偏倚为高风险，评为C级。

1.5 统计分析 采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.0软件进行统计分析。计数资料采用比值比(OR)，计量资料采用标准化均数差 (SMD)，两者均以95%置信区间 (CI)表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用卡方检验 (Chi-square test)。如各研究间不存在异质性 (P＞0.10，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行统计分析;反之则根据异质性来源进行亚组分析，对异质性来源不明的采用随机效应模型进行统计分析。

2 结果

2.1 纳入研究概要 按照检索策略和资料收集方法，共检索到相关文献20篇。通过阅读全文，排除14篇不符合纳入标准、信息不全或错误的研究，最终纳入6项［6－11］研究，共473例患者。

2.2 纳入研究一般情况和质量评价 见表1～2。所有纳入研究均在中国进行，均对试验组和对照组的基线情况 (包括年龄、性别、病程)进行了统计学分析，差异无显著性。5项研究［6-10］提及随机分组，其中1项研究［9］采用随机数字表进行随机分组，4项研究［6-8，10］未描述具体随机方法;另有1项研究［11］未提及“随机”字样。所有纳入的6项研究［6-11］均未描述是否采用盲法和分配隐藏，均无退出和失访。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab.2 Quality assessment of methodology of included studies

2.3 有效率比较 (图1) 4项研究［7-9，11］报道了有效率，共有311例患者，其中采用丹红注射液联合化学药物常规治疗的有159例患者，单纯采用化学药物常规治疗的有152例患者，各组间无异质性差异 (P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯采用化学药物常规治疗相比，丹红注射液联合化学药物常规治疗组治疗血管性痴呆更有效，两组有效率具有统计学差异 (OR=3.65，95%CI［1.98，6.73］，P ＜0.0001)。

图1 丹红注射液治疗血管性痴呆有效率的Meta分析Fig.1 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on effective rate

2.4 生活质量改善比较

2.4.1 神经功能缺损评分 仅2项研究［6，10］报道了神经功能缺损评分，且2项研究间存在异质性差异 (P=0.01，I2=85%)，故未进行Mate分析。

2.4.2 简易智能精神状态量表 (MMSE)的评分(图2) 6项研究［6-11］均报道了MMSE评分，但其中1项研究［9］未报道总分，无法与其它5项研究进行Meta分析。5项研究共有390例患者，其中采用丹红注射液联合化学药物常规治疗的有198例患者，单纯采用化学药物常规治疗的有192例患者，各组间存在异质性差异 (P＜0.00001，I2=91%)，但差异来源未知，无法进行亚组分析，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯采用化学药物常规治疗相比，丹红注射液联合化学药物常规治疗组患者的MMSE评分更高，二者具有统计学差异 (SMD=0.68，95%CI［－0.02，1.37］，P=0.06)。

图2 丹红注射液治疗血管性痴呆MMSE评分的Meta分析Fig.2 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on MMSE score

2.4.3 日常生活活动能力量表 (ADL)评分 (图 3) 3项研究［7-8，11］报道了ADL评分，其中采用丹红注射液联合化学药物常规治疗的有116例患者，单纯采用化学药物常规治疗的有112例患者，各组间存在异质性差异 (P=0.0005，I2=87%)，但差异来源未知，无法进行亚组分析，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯采用化学药物常规治疗相比，丹红注射液联合化学药物常规治疗组患者的ADL评分更高，二者具有统计学差异 (SMD=1.11，95%CI［0.32，1.90］，P=0.006)。

图3 丹红注射液治疗血管性痴呆ADL评分的Meta分析Fig.3 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on ADL score

2.4.4 Blessed-Roth行为量表 (BRS)评分 3项研究［6，9-10］报道了BRS评分，其中采用丹红注射液联合化学药物常规治疗的有128例患者，单纯采用化学药物常规治疗的有120例患者，各组间异质性差异较小 (P=0.18，I2=42%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯采用化学药物常规治疗相比，丹红注射液联合化学药物常规治疗组患者的BRS评分更高，二者具有统计学差异(SMD=0.96，95%CI［0.69，1.22］，P ＜0.00001)。见图4。

图4 丹红注射液治疗血管性痴呆BRS评分的Meta分析Fig.4 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on BRS score

2.5 发表偏倚 对纳入研究进行漏斗图分析。结果显示，纳入研究呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，见图5。

图5 丹红注射液治疗血管性痴呆有效率的漏斗图Fig.5 Funnel plot of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on effective rate

3 讨论

丹红注射液为活血化瘀中药丹参和红花提取物制成的复方制剂。目前仅在我国境内使用，所有研究均针对我国人群，纳入的6项研究也均为国内期刊公开发表的。本研究采用Meta分析方法对已发表的临床研究进行分析，结果显示，与单纯采用化学药物常规治疗相比，丹红注射液联合化学药物常规治疗可以提高有效率、改善智能精神状态、增强日常生活活动能力、提高患者生活质量。

对神经功能缺损评分、MMSE评分、ADL评分进行Meta分析时，各纳入研究间异质性较大，其原因可能与干预措施使用的化学药物种类不同、药物使用量不一致和研究者评分时导致的主观性误差有关。但文献未对评分情况进行详细说明，因此无法进行亚组分析，本研究采用随机效应模型进行分析。

本系统评价研究存在一定的局限性，主要原因为纳入的研究数量较少仅6项研究，且研究的样本量都较小，这会导致检验效能低;仅一项研究提到随机分组方法，所有研究均未提及盲法和分配隐藏的情况，原始研究的方法学质量不高使得这些研究的准确性存疑，这会导致本系统评价研究的应用受到限制;纳入研究所使用丹红注射液的用量和时间不一致，以及所使用化学药物的种类不同，会对最终的结局指标产生一定的影响;漏斗图分析显示存在发表偏倚，这可能是因为阴性结果的研究未能发表。

综上所述，丹红注射液联合化学药物常规治疗血管性痴呆优于单纯采用化学药物常规治疗方案，表明丹红注射液对治疗血管性痴呆有一定的辅助作用。但本研究纳入的研究数量少、样本量小且质量不高，导致本系统评价结论可能存在一定的偏倚，尚需进一步开展大样本多中心的双盲随机对照试验来验证，从而提高系统评价的质量。

［1］蔡 敏.血管性痴呆的危险因素及综合诊治的临床分析［J］.重庆医学，2010，39(1):34.

［2］欧世宁.血管性痴呆的治疗进展［J］.中国现代医生，2008，46(29):43.

［3］石苗茜.血管性痴呆发病机制研究进展［J］.第四军医大学学报，2007，28(9):273-276.

［4］韩 飞.中药有效成分治疗血管性痴呆的研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2012，7(4):273-276.

［5］吴嘉瑞.丹红注射液治疗心脑血管病的临床应用进展［J］.中国医药指南，2002，10(7):92-93.

［6］邓 燕.丹红注射液治疗血管性痴呆40例对照研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(3):322-323.

［7］刘 刚.丹红注射液联合尼莫地平治疗血管性痴呆35例［J］.中国药业，2012，21(18):93-94.

［8］秦福生，刘雪梅.丹红注射液治疗血管性痴呆68例临床观察［J］.中国现代药物应用，2009，3(11):141-142.

［9］史德海，张卉田，赵梦杨，等.丹红注射液联合吡拉西坦治疗血管性痴呆临床研究［J］.临床军医杂志，2011，39(1):43-45.

［10］王如贵.丹红注射液辅助治疗血管性痴呆42例疗效观察［J］.现代预防医学，2011，38(11):2203－2204.

［11］王宇琦.丹红注射液联合尼莫地平治疗血管性痴呆临床观察［J］.中国社区医师(医学专业)，2013，15(10):209.