男性冠心病患者不同类型药物洗脱支架植入对血浆apelin－12及hs－CRP水平的影响＊

张 悦刘克坚

1 石河子大学医学院，新疆石河子市 832000； 2 石河子大学医学院第一附属医院

男性冠心病患者不同类型药物洗脱支架植入对血浆apelin－12及hs－CRP水平的影响＊

张 悦1刘克坚2

1 石河子大学医学院，新疆石河子市 832000； 2 石河子大学医学院第一附属医院

目的：探讨不同类型药物洗脱支架：普通药物洗脱支架（Firebird 2代，上海微创）、可降解药物涂层支架（Excel，山东吉威）及无载体药物涂层支架（Nano，北京乐普二代），介入治疗对血浆apelin－12及hs－CRP水平的影响。方法：收集不稳定型心绞痛（UAP）患者184例，根据植入支架不同分为Firebird 2代支架组（57例）、Excel支架组（58例）及Nano支架组（69例），另选取同期经冠脉造影证实为非冠心病患者60例为对照组；分别于术前、术后24h抽血测定血浆apelin－12及hs－CRP。结果：4组患者术前一般临床资料、3组支架组支架植入情况均无明显差异（P＞0.05）；术前3组支架组血浆apelin－12及hs－CRP水平组间比较均无明显差异；术后24h，4组血浆apelin－12及hs－CRP较术前均有所升高（P＜0.05）；术后较术前升高幅度比较，3组支架组血浆apelin－12及hs－CRP比较无明显差异（P＞0.05），但明显高于对照组（P＜0.01）。结论：上述不同类型药物洗脱支架植入均会导致短期血浆apelin－12及hs－CRP升高；但3组间炎症因子水平均无明显差异。

冠心病 血浆apelin－12 超敏C反应蛋白 药物洗脱支架

冠心病是目前世界各国人口死亡的主要原因之一，据世界卫生组织预测这一状况将在未来相当长的时间内持续存在[1]。经皮冠脉介入治疗（PCI）的问世被认为是冠心病治疗领域的重要进展，与最初应用金属裸支架相比，药物洗脱支架（DES）能够显著降低冠心病患者PCI后再狭窄和血运再次重建的发生，但PCI术后支架内再狭窄（In－stent restenosis，ISR）的发生率仍然达到10%[2]左右。支架植入后再狭窄的发生与多种因素有关，而炎症反应和血管平滑肌细胞的过度增生为其主要原因。雷帕霉素是一种天然的大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制和抗细胞增生作用，其与FKBP12结合抑制特异的信号传递蛋白TOR，使P27活性增强，阻止细胞周期G1～S的转化，从而使平滑肌细胞增生和迁移受到抑制[3]。为了减少术后再狭窄的发生，雷帕霉素药物洗脱支架的种类也不断翻新，不同工艺，不同载体的支架相继出现，但由载体增加再狭窄这一问题的提出，无载体支架出现则实现了血管内无载体含药（雷帕霉素）洗脱支架系统，代表药物洗脱支架治疗史上迈出的一大步。本文旨在比较无载体雷帕霉素药物涂层支架乐普二代（Nano，北京乐普）与国内普遍应用的普通雷帕霉素药物洗脱支架（Firebird 2代，上海微创）及可降解雷帕霉素药物涂层支架（Excel，山东吉威）介入治疗对血浆apelin－12水平及hs－CRP炎症因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年12月1日－2014年10月1日在本院心内科住院的行冠脉造影术的不稳定型心绞痛（UAP）患者，所有患者根据手术结果分组。符合以下入选标准和排除标准均纳入研究，入选标准：（1）符合最新指南关于UAP的最新标准，排除急性心梗及稳定型心绞痛患者。（2）行冠脉造影证实为冠心病，直径狭窄≥70%，需行冠脉支架植入的患者。（3）同意接受雷帕霉素药物洗脱支架治疗。排除标准（下列任何1项）：肿瘤、结缔组织病或自身免疫性疾病；NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭；血肌酐＞120μmolL；任何程度的肝功能异常；既往冠脉搭桥（CABG）或PCI史。另选取因胸痛或ECG显示有局部缺血改变，经冠脉造影显示为正常冠脉或狭窄＜50%，未放置支架患者作为对照组，排除标准同上。

1.2 研究方法

1.2.1 患者准备：患者入院后24h给予拜阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg负荷量口服，此后常规拜阿司匹林100mgd，氯吡格雷75mgd，立普妥20mg晚治疗，根据病情需要给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂（β－R）、钙通道阻断剂（CCB）及硝酸酯类药物治疗。所有患者在接受药物治疗至少2d后行冠脉造影及PCI术，经桡动脉或股动脉途径完成，以标准方法进行冠脉造影，主支血管直径狭窄≥50%判断该支血管病变阳性，直径狭窄≥70%推荐行PCI治疗，入选患者手术均使用同一类型支架，使用何种支架经患者知情同意由术者决定。

1.2.2 一般资料收集：患者入院即刻记录年龄、身高、体重、BMI，BMI测定：BMI＝体重身高2（kgm2）。记录高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史及目前服用药物。

1.2.3 血清学指标测定：hs－CRP和apelin－12测定：PCI术前空腹、术后24h抽取肘正中静脉血4ml，3 000rmin离心15min，分离血清置于－75℃冰箱冻存，统一测定血清hs－CRP和apelin－12水平。hs－CRP测定采用免疫比浊法，应用我院日本Olympus AU2700全自动生化分析仪测定。apelin－12应用双抗体夹心ELISA法测定，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行数据的处理和统计分析，计量资料以（±s）表示，进行正态分布检验，两组间比较采用t检验；多组间比较进行正态分布检验及方差齐性检验，采用单因素方差分析，组内两两比较采用q检验；计数资料采用χ2检验，统计学显著性为P＜0.05。相关性研究可采用相关性分析。

2 结果

2.1 4组间一般临床资料比较及PCI情况比较共入选184例UAP患者，57例接受110枚Firebird 2代支架治疗，58例共接受114枚Excel支架治疗，69例接受132枚Nano支架治疗；60例单纯冠脉造影正常者为对照组，手术均获成功，支架植入数目3组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。4组间基本临床资料比较均无差异（P＞0.05），见表1；4组间口服药物一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2；3组支架植入组支架植入情况比较均无统计学差异（P＞0.05），见表3。

2.2 4组术前、术后24h血清hs－CRP与apelin－12比较 见表4，与术前比较，4组术后血清hs－CRP与apelin－12较术前均明显升高，差异均具统计学意义（P＜0.01）。术前3组支架植入组二者水平组间分别比较均无明显差异（P＞0.05）；术后24h，3组支架植入组组间比较仍无明显统计学差异（P＞0.05），但4组中二者水平较术前均有所升高（P＞0.05）。

表1 4组间基本临床资料水平比较（±s）

表1 4组间基本临床资料水平比较（±s）

项目对照组（60例）Firebird 2代支架组（57例）Excel支架组（58例）Nano支架组（69例）56.78±11.23高血压32（53.3）28（49.1）34（58.6）41（59.4）糖尿病16（26.7）11（19.3）18（31.0）15（21.7）BMI 24.98±2.49 25.36±1.98 25.78±2.13 26.62±1.82 TG（mmolL）2.79±0.31 2.94±0.39 2.85±0.48 2.92±0.52 TC（mmolL）3.72±0.51 4.32±1.07 3.56±0.79 3.81±1.09 LDL（mmolL）2.45±0.56 2.78±0.66 2.32±0.49 2.47±0.69 HDL（mmolL）1.11±0.21 1.05±0.24 1.04±0.23 1.08±0.27 UA（μmolL）314.1±54.4 308.6±59.9 329.86±75.5 321.5±69.17脂蛋白a（mgdl）196.65±62.63 191.46±58.1 186.45±56.7年龄（岁）55.34±9.27 55.74±8.26 56.7±10.69 199.45±54.7

2.3 术后较术前差值比较 3组支架植入组较对照组差值明显升高（P＜0.01），3组支架组间无明显差异（P＞0.05）。见表5。

表2 4组间口服药物资料比较〔n（%）〕

表3 3种支架植入情况对比

表4 4组术前、术后24h血清hs－CRP与apelin－12比较

表5 术后较术前差值比较

3 讨论

大量的病理学研究证实，支架表面持续残留的不可降解药物涂层材料是导致局部血管壁炎症、过敏、内皮化延迟和诱发血栓的主要原因。载体的研究成为热点，Excel支架为新一代可降解涂层雷帕霉素洗脱支架，其涂层聚合物在置入体内3～6个月后生物降解为水和二氧化碳，乐普新一代无载体雷帕霉素药物洗脱支架Nano，直接在支架基体表面通过特殊方法制备出微孔，国产无载体支架植入术后血清hs－CRP、apelin－12变化国内研究较少。本研究比较3种支架植入后24h血清hs－CRP、apelin－12变化，发现3组间无明显差异，提示三者对PCI术后急性炎症反应的抑制作用相似，与佟子川等[4]研究类似；无载体支架与可降解雷帕霉素药物洗脱支架及不可降解雷帕霉素药物洗脱抑制急性炎症反应同样有效。

PCI术后再狭窄的本质是机体对动脉损伤的一种过度的愈合反应，是一系列炎性物质和生长因子介导的复杂的生物学过程[5，6]。有研究证实当血管内皮受损时apelin对动脉和静脉都具有直接的缩血管作用[7]，apelin还可促进血管生成，调节血管内皮细胞的有丝分裂、趋化、增殖，apelin水平的减少使血管内皮修复发生障碍，加重冠脉病变。Souas[3]等研究显示PCI术后CRP水平与术后再狭窄密切相关。hs－CRP较之CRP测量精确，与心血管疾病关系密切。结合以上研究，本研究选择PCI术后血清hs－CRP、apelin－12较术前均明显升高，且升高幅度较对照组明显，确为支架植入所致，与既往研究一致。另有大量研究显示，抗血小板类药物、他汀类、ACEI类、β－R等均有抗炎作用，故本研究中已排除上述因素。尽管本实验显示3种类型支架术后短期内炎症反应类似，并不代表术后再狭窄无明显差异。李少君等[8]认为，炎症可作为预测再狭窄的良好指标。Kang[9]等研究显示不可降解支架较可降解支架置入后循环炎症因子升高程度并无差别。PCI术后炎症反应与再狭窄关系仍存在争议。Steffen Massberg[10]等研究证实，无载体西罗莫司支架与普通西罗莫司有载体不可降解支架1年随访再狭窄及远期不良心血管事件类似，Norio[11]等则认为无载体双重药物支架较不可降解药物支架在抑制新生内膜增生、晚期管腔丢失及血栓事件方面更有优势。

3种支架术后有无差异，应扩大样本量，延长时间，更大规模的研究。此外，冠心病患者中血浆apelin－12水平明显下降，而apelin具有扩张血管、促进血管生成等作用，外源性apelin的应用能否有助于冠心病患者病情的改善？由于目前对apelinAPJ系统的认识还不成熟，尤其是其在冠心病发生发展中的作用研究甚少，有待于进一步研究，以为临床所应用。

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（编辑羽飞）

Comparison of Effects of Rapamycin Drug－eluting Stents on Serum Apelin－12 and hs－CRP Levels

ZHANG Yue＃，LIU Kejian.＃The Medical College of Shihezi University，Shihezi City，Xinjiang832000

Objective：To explore the influence of different types of rapamycin drug－eluting stents rapamycin drug－eluting stent（Firebird 2generation，shanghai），Biodegradable rapamycin drug－eluting stents（Excel，jiwei shandong）and polymer－free rapamycin drug－eluting stent（Nano，lepu beijing）on serum apelin－12and hypersensitive C－reactive protein（hs－CRP）levels after stents implation.Methods：Consecutive 184patients with unstable angina pectoris（UAP）by angiography were divided into Firebird 2generation group（57cases），Excel group（58cases）and Nano group（69cases），the patients undergoing coronary angiography without coronary heart disease（CHD）as control group during the same period；the serum concentration of apelin－12and hs－CRP were determined before and at 24hafter coronary intervention.Results：The clinical data in four groups and angiography characteristics in three stent groups had no significant differences（P＞0.05）；the serum concentration of apelin－12and hs－CRP in the three stent groups have no significant difference before coronary intervention（P＞0.05）；the serum apelin－12and hs－CRP levels at 24hafter coronary intervention were significantly higher in each group than baseline（P＜0.05）；compared with pre－operation and at 24hafter coronary intervention，the increased rate of serum apelin－12and hs－CRP levels in the three stent groups were significantly higher（P＜0.01）than the control group but with no significant difference（P＞0.05）.Conclusion：Different types of rapamycin drug－eluting stents will lead rising of levels of serum apelin－12and hs－CRP after stent implation；but the inflammatory factor levels had no obvious differences between the three groups.

Coronary heart disease，Apelin－12，Hypersensitive C－reactive protein，Drug－eluting stents

R541.4

A

1001－7585（2015）12－1544－04

2015－01－23

＊本研究为国家临床重点专科建设项目；石河子大学医学院第一附属医院院级课题，项目编号：HL2013S014。通讯作者：刘克坚