外用粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子联合口服利奈唑胺治疗严重烧伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染残余创面的临床研究

苏海涛 李宜姝 朱应来 赵洪伟 阚 侃 刘 锐 姜成林 李宗瑜

（哈尔滨市第五医院烧伤科，黑龙江 哈尔滨 150040）

大面积烧伤尤其是特重烧伤患者，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染率越来越高[1],后期由于耐药细菌感染造成的残余创面往往迁延难愈。我们应用外用粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子联合口服利奈唑胺治疗严重烧伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的残余创面，疗效显著，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例 创面分泌物细菌培养为MRSA的有残余创面的大面积烧伤患者共24例48处残余创面，其中男15例,女9例；年龄21～45岁，平均(30±6)岁；烧伤总面积85%～97%TBSA，平均92%TBSA；Ⅲ度烧伤面积55%～90% TBSA，平均73% TBSA。排除正在使用其他抗生素或正在应用其他药物从而有可能对药效观察造成影响的患者。每例患者选择两处观察创面，范围为放置纵横两个15 cm标尺内的残余创面，面积约15 cm×15 cm（图1，见封二）。

1.2 分组与治疗方法 48处残余创面分为4组：利奈唑胺治疗组和联合用药组采用自身同体对照；金扶宁治疗组及对照组采用自身同体对照。24例患者随机分为2组，每组12例。其中一组中每例患者的两个创面再随机分为金扶宁治疗组（创面外用粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子治疗）和对照组。另一组中每例患者的两个创面再随机分为利奈唑胺治疗组（口服利奈唑胺治疗）和金扶宁与利奈唑胺联合用药组，每组12个创面。各组残余创面均行浸浴后用凡士林油纱布包扎换药。金扶宁治疗组创面外用粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（商品名金扶宁，金赛药业），每个观察创面每次应用10 g，每日1次换药；利奈唑胺治疗组给予利奈唑胺片（商品名斯沃，辉瑞公司）600 mg口服，每12 h 1次；联合用药组既创面外用金扶宁，又同时口服利奈唑胺片；对照组单用凡士林油纱布换药。

1.3 观察指标

1.3.1 创面愈合时间 由副主任医师以上资格的医师评判创面愈合,以创面上皮化为原则，若有纱布附着，以纱布脱落50%为愈合。

1.3.2 创面相同视野肉芽创面占观察创面总面积的比例及新生脓疱数量 换药时在观察创面放置纵横两个方向的标尺，应用数码相机拍照，隔日拍照1次，经计算机图像分析系统（KS400型图像分析仪，德国远东蔡司公司）处理，分析测量相同视野拍照下的肉芽创面占观察创面总面积的比例,同时分析相同视野下新生脓疱数量。

1.3.3 治疗1周后创面细菌培养 观察治疗1周时创面分泌物细菌培养和鉴定的结果，比较创面细菌培养阳性率。

1.4 统计学处理 采用SAS统计软件包，用方差分析及两样本均数比较的t检验对以上数据进行处理，P＜0.05为差异具有显著性。

2 结 果

2.1 4组观察创面愈合时间的比较 利奈唑胺治疗组与金扶宁治疗组创面愈合时间差异无显著性（P＞0.05），但与联合用药组比较有显著差异（P＜0.05），上述3组创面愈合时间与对照组比较差异均有显著性（P＜0.01）。见表1。

表1 4组观察创面愈合时间的比较 （+s，d）

表1 4组观察创面愈合时间的比较 （+s，d）

注：与对照组比较：**P＜0.01；与联合用药组比较：△P＜0.01

组别 创面（个） 愈合时间利奈唑胺治疗组 12 20.34±5.01**△金扶宁治疗组 12 19.87±4.96**△联合用药组 12 17.45±6.52**对照组 12 26.59±8.95

2.2 4组观察创面相同视野肉芽创面占观察创面总面积的比例 治疗第14天联合用药组肉芽创面占观察创面总面积的比例显著低于对照组（P＜0.01）,表明联合用药组的愈合速率显著快于对照组。见表2和图2（封二）。

2.3 4组观察创面相同视野下新生脓疱数量的比较 利奈唑胺治疗组与联合用药组创面相同视野下新生的脓疱数量明显少于金扶宁治疗组及对照组（P＜0.01）。见表2。

2.4 4组观察创面治疗1周后细菌检出情况的比较利奈唑胺治疗组与联合用药组创面逐渐洁净，细菌检出率也逐渐减少；金扶宁治疗组创面分泌物较对照组少，细菌检出率也较对照组低（P＜0.01）。见表2。24处创面检出细菌培养均为金黄色葡萄球菌，对万古霉素、利奈唑胺及替考拉宁敏感。

表2 4组观察创面相同视野肉芽创面占观察创面总面积的比率和新生脓疱数量的比较（± s）

表2 4组观察创面相同视野肉芽创面占观察创面总面积的比率和新生脓疱数量的比较（± s）

注：与对照组比较：**P＜0.01；与金扶宁治疗组比较：△△P＜0.01

组别 例数（例） 肉芽创面占创面总面积比率（%） 新生脓疱数量（个） 细菌检出[例（%）]第3天 第14天 第3天 第14天奈唑胺治疗组金扶宁治疗组联合用药组对照组12 12 12 12 37.76±10.98 17.87±9.81 39.99±15.65 16.53±9.93 41.10±13.21 14.42±5.42**36.67±9.781 26.57±6.81 5△△ 1△△9 7 4 ** 0**11 10 3（25.0）6（50.0）**2（16.7）12（100.0）

3 讨 论

大面积烧伤患者尤其是特重烧伤患者，后期常常出现经久不愈的残余创面，其原因主要为：①特重烧伤患者自体皮源稀缺，异体皮成活欠佳或过早排斥，自体皮片移植间距过大，同时，大面积烧伤患者的营养状态欠佳导致自体皮片扩展缓慢，形成以水肿肉芽为主的残余创面；②感染率越来越高的MRSA感染[2]，导致形成反复破溃的残余创面；③康复期佩戴弹力套，开始功能锻炼，造成新愈合创面破溃，不易愈合。其中尤其是合并MRSA感染的残余创面，愈合困难，常常造成创面与瘢痕并存的局面，给患者的康复治疗带来一定困难，影响了功能的恢复和生存质量。

目前临床对残余创面的处理有很多尝试，如应用FE溶菌酶、莫匹罗星软膏抑制金黄色葡萄球菌生长以促进创面愈合[3]，或应用珍石烧伤膏、橡皮生肌膏等中药结合药浴换药治疗[4]。但由于表皮下不断出现金黄色葡萄球菌感染导致的脓疱形成，破溃后易再次形成创面。采用植皮手术的方法治疗残余创面，因为植皮成活率低、手术打击等，效果也不理想，同时仍然无法解决新生脓疱破溃形成创面的问题。

粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子可增强一系列创面愈合所必需的细胞的功能，具有包括活化中性粒细胞和单核/巨噬细胞的功能、促进上皮细胞迁移和角质细胞增殖、调节成纤维细胞的表型等作用，具有显著的促进创面愈合的作用[5]，临床应用于深Ⅱ度创面及难愈创面效果明显。本研究证实其对于残余创面也有明显的促进愈合作用，但是控制MRSA感染效果不明显。本组资料中金扶宁治疗组较联合用药组愈合时间延长，主要是因为治疗过程中不断出现MRSA感染造成的脓疱破溃后形成的新创面。

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性球菌引起的感染, 是IDSA指南推荐用于治疗MRSA感染的首选药物。利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率,尤其在上皮细胞衬液其穿透率达100%～450%[6]，经静脉给药与经口服给药患者的吸收效果相当，无显著差异，其口服生物利用度达100%[7]。本组研究结果表明利奈唑胺控制皮肤MRSA感染效果明显，其对于残余创面促进愈合的作用主要是避免了新的感染创面的不断出现，从而缩短了愈合时间。

本临床研究表明，对于MRSA感染造成的残余创面，考虑促进创面愈合的同时，更要兼顾感染的控制。而在观察过程中发现，应用金扶宁的创面洁净度较高，其具体的作用机制还不清楚，有待于进一步研究。

［1］窦懿，廖镇江. 2002—2006年灼伤病房金黄色葡萄球菌耐药情况分析[J] .感染、炎症、修复，2008，9(2):107-111 .

［2］于勇，蒋伟，常东，姜玲敏，杨小强，冷金昌，刘小乡.临床感染病原菌的变迁与抗菌药物应用的关系[J].感染、炎症、修复，2007，8（3）：131-136.

［3］李松谋，吴海东.复合溶葡萄球菌酶治疗烧伤创面甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染[J].中华烧伤杂志，2008，24(2)：134.

［4］张青.橡皮生肌膏治疗晚期创伤及褥疮46例[J].陕西中医杂志，2009,5：41-42.

［5］王志勇,张勤,廖镇江.重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子对深Ⅱ度烧伤创面的治疗作用[J].中华烧伤杂志，2008,2:49-52.

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［7］吴小林.口服或静脉注射利奈唑胺的药物动力学比较[J].国外医药(抗生素分册),2003,24(6):285