氧化苦参碱辅助术后化疗治疗卵巢癌效果分析

王东晖 刘丹彤 高洁凡 王晓红 史春燕

氧化苦参碱辅助术后化疗治疗卵巢癌效果分析

王东晖 刘丹彤 高洁凡 王晓红 史春燕

目的 研究氧化苦参碱辅助术后化疗治疗卵巢癌的临床效果。方法 56例上皮性卵巢癌术后患者随机分为2组，即单纯化疗组(A组)和氧化苦参碱辅助化疗组(B组)，每组28例。比较2组的近期疗效、血清癌症标志物CA125、HE4水平、生存质量及毒副反应。结果 B组较A组有效率有所升高，但差异无统计学意义(P＞0.05);B组血清CA125、HE4水平显著降低，与A组相比差异有统计学意义(P＜0.05)。B组生存质量明显提高，且白细胞数量明显升高，总胆红素明显降低，与A组相比差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01)。结论 氧化苦参碱能够增强顺铂的化疗效果，降低顺铂引起的不良反应，对卵巢癌的化疗方案有一定的减毒增效作用。

卵巢肿瘤;氧化苦参碱;顺铂;CA125;HE4

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年8月至2013年2月沧州市中心医院收治的120例卵巢癌患者中选取经开腹手术，并且病理学检查明确诊断为上皮性卵巢癌患者56例，年龄34～68岁，预计生存期大于3个月，术后血常规、心电图、肝肾功能等大致正常，无化疗禁忌。56例患者随机分为2组，每组28例。A组为单纯化疗组，B组为氧化苦参碱辅助化疗组。

1.2 方法 A组静脉滴注顺铂，20 mg/m2，1次/d;B组在静脉滴注顺铂基础上加服氧化苦参碱胶囊200 mg/次，3次/d。4周为1个周期，至少3个周期。化疗前静脉推注托烷司琼预防呕吐，并根据不良反应的类型给予相应的干预措施，使患者按计划完成化疗方案。

1.3 评价指标 (1)近期疗效评估参考 RECLST 1.0，评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以 CR+PR计算有效率(RR)。(2)检测血清CA125、HE4水平，采用ELISA法，均严格按试剂盒要求进行检测。(3)生存质量:Karnofsky评分，增加10分以上者为增加，减少10分以上者为下降，上升或下降少于10分为稳定。(4)毒副反应:用日本光电全自动血球分析仪电阻抗测定法检测血白细胞总数(WBC)、用日立7080全自动生化分析仪矾酸氧化法检测血清胆红素(TBIL)、两点法检测血清肌酐(CRE)。

1.4 随诊方法 电话回访与定期检查相结合，计划治疗结束后，第1年每个月复查1次，第2、3年每3个月复查1次，3年后每6个月复查1次，5年后每年复查1次。复查内容包括全身浅表淋巴结检查，血清CA125检测，CT、B超等进行病灶评价。

1.5 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示，采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 2组患者均完成了6个周期的治疗，2组间差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较 n=28，例(%)

2.2 2组血清 CA125、HE4水平比较 2组化疗后CA125水平较化疗前均显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01);B组降低尤为明显，且与A组化疗后比较差异有统计学意义(P＜0.05)。化疗后血清HE4水平均显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01);B组降低尤为明显，且与A组化疗后比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表 2。

表2 2组血清CA125、HE4水平比较n=28，±s

表2 2组血清CA125、HE4水平比较n=28，±s

注:与化疗前比较，*P ＜0.01;与 A 组比较，#P ＜0.05

A组 368±39 257±43* 173±22 148±28*B组 371±42 232±31*# 169±27 127±21*#

2.3 2组Karnofsky评分比较 2组患者Karnofsky评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 2组Karnofsky评分比较 n=28，例(%)

2.42组毒副反应比较 主要选取白细胞(WBC)、血总胆红素(TBIL)、血肌酐(Scr)3个指标简单评价血液系统、肝脏功能及肾脏功能的变化。2组化疗前3个指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。化疗后WBC数量与化疗前相比降低(P ＜0.05或＜0.01)，B组化疗后WBC数量与A组化疗后相比升高，差异有统计学意义(P ＜0.05)。化疗后TBIL、Scr较化疗前均显著升高(P ＜0.01)，其中B组化疗后TBIL与A组化疗后相比显著降低(P ＜0.01)，Scr无明显变化(P ＞0.05)。见表 4。

表4 2组毒副反应比较n=28，±s

表4 2组毒副反应比较n=28，±s

注:与化疗前比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01;与 A 组比较，△P ＜0.05，☆P ＜0.01

A 组化疗前 6.1 ±1.8 11.3 ±3.2 55.6 ±12.1化疗后 3.7 ±1.5# 19.8 ±4.5# 90.4 ±20.3#B组化疗前 5.9 ±2.5 11.7 ±4.7 53.7 ±15.7化疗后 4.8±1.2＊△ 15.6±2.9#☆ 82.6±17.5#

3 讨论

上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的85%以上［5］，对化疗较为敏感，临床多在术后采用铂类和或紫杉醇进行治疗，不仅可以姑息病情，而且有可能使癌灶完全消退，延长患者生存期。但是，所有的化疗药物均有不同程度的毒副作用，主要有骨髓抑制、消化道反应、肝肾损伤等，往往造成患者难以耐受而中断化疗，造成肿瘤的进展、转移或复发［6］。本研究观察氧化苦参碱能否增加化疗效果或减轻毒副反应，探讨其是否可以作为上皮性卵巢癌化疗的辅助用药。

既往研究表明，氧化苦参碱能够剂量依赖性地抑制结肠癌SW1116细胞增殖，并能将其细胞周期阻滞于G1期，其作用机制与抑制 CyclinD1、CDK4、E2F1、Skp2 mRNA表达并增强p53表达有关［7］。氧化苦参碱还具有抗血管生成作用，能够抑制SGC-7190细胞VEGF基因的转录与表达［4］。另有研究表明，氧化苦参碱具有促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞向正常方向分化、抑制肿瘤的侵袭和转移，并可在一定程度上逆转肿瘤的耐药性［8－11］。大量的基础研究，为我们将氧化苦参碱用于卵巢癌的临床治疗提供了理论依据。

CA125是一种高分子跨膜糖蛋白，分子量很大，在胸膜、心包膜等上皮细胞中均有表达。它是通过用卵巢浆液性腺癌细胞系OVCA433免疫Balb/c小鼠，并与骨髓瘤杂交纯化得到一种单克隆抗体，对应抗原命名为 CA125［12］。它位于染色体19p13.2 区域，并含有5797个碱基对的跨膜糖蛋白，属于IgG。CA125是第一个卵巢标志物，尽管后来又出现了很多肿瘤标志物，但是没有一个优于CA125。目前，血清CA125检测广泛应用与卵巢癌的早期诊断、疗效评价和预后估计，且检测方法简便快捷，费用低廉［13］。综上所述，我们选择CA125作为本次研究的一个评价指标。HE4(附睾分泌蛋白4)是Kirchhoff等［14］在人附睾上皮细胞中发现的，位于染色体20 q12-13.1上，全长12 kb左右，相对分子量13 000左右。在正常卵巢组织几乎无表达，在其他组织恶性肿瘤组织中不表达会表达水平非常低，但在恶性卵巢癌组织中表达明显增多。有报道发现，HE4单项检测鉴别良性、恶性肿瘤的能力优于CA125，二者联合检测可以提高卵巢癌鉴定的特异性和敏感度［15］，所以我们选择HE4作为一个检查项目，联合CA125评价氧化苦参碱对卵巢癌化疗患者的影响。

A组在化疗1周时开始有患者出现了食欲不振、恶心呕吐的胃肠道反应，并且2周时有患者出现不同程度的皮肤瘙痒或脱发，部分患者对化疗出现抵触情绪。但是加服氧化苦参碱的患者食欲有所增加，睡眠质量较好，体力增强，明显抑制了化疗药物胃肠道方面的不良反应。氧化苦参碱辅助化疗组卵巢癌标志物血清CA125及HE4水平较单纯化疗组明显降低，患者WBC数量明显升高，血清TBIL及Scr水平也有不同程度的降低，说明其可能对顺铂造成的血液系统、肝脏功能损伤有一定的改善作用。

本结果提示氧化苦参碱对目前卵巢癌顺铂化疗有一定的减毒增效作用，今后我们将继续深入研究氧化苦参碱辅助临床化疗的效果，探讨其辅助作用能否减少化疗药物用量，从而提高患者对化疗的耐受，提高患者生活质量。另外，氧化苦参碱能否改善肿瘤对化疗的耐药性问题也值得我们进行探讨。

1 黄秀梅，李波.六种苦豆子生物碱对炎性介质白三烯的影响.中成药，2003，25:824-826.

2 Lu LG，Zeng MD，Mao YM，et al.Inhibition effect of oxymatrine on serum hepatitis B virus DNA in HBV transgenic mice.World Gastroenterol，2004，10:1176-1179.

3 徐广伟，满世军，王志生，等.氧化苦参碱对荷瘤小鼠免疫功能的影响.中国肿瘤临床与康复，2001，8:9-10.

4 刘益均，郑军，肖文波，等.氧化苦参碱对人胃癌sgc-7901细胞增殖及血管内皮生长因子表达的影响.中国癌症杂志，2010，20:22-26.

5 曹泽毅主编.中华妇产科学.第3版.北京:人民卫生出版社，2010.640-659.

6 成海燕，陈秀玮.紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗100例卵巢癌分析.中国肿瘤，2008，17:723-725.

7 陆丽华，童锦禄，冉志华，等.氧化苦参碱对人结肠癌细胞株SW1116细胞周期通路相关调控因子的影响.胃肠病学，2008，13:398-402.

8 Ling Q，Xu X，Wei X，et al.Oxymatrine induces human pancrealic cancer PANC-1 cells apoptosis via regulating expression of Bcl-2 and LAP families and releasing of cytochrome.J Exp Clin Caner Res，2011，30:66.

9 Zhang LP，Jiang JK，Tam JW，et al.effects of Matrine on proliferation and differentiation in K-562 cells.Leuk Res，2001，25:793-800.

10 Yu HB，Zhang HF，Li DY，et al.Matrine inhibits matrix metalloproteinase-9 expression and invasion of human hepatocellular carcinoma cells.J Asian Nat Prod Res，2011，13:242-250.

11 彭向前，张文会，李军.氧化苦参碱逆转多耐药细胞系k562/A02耐药性的研究.中国肿瘤临床，2008，35:1127-1130.

12 Bast RC Jr，Feeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma.J Clin Invest，1981，68:1331-1337.

13 周慧梅，黄慧芳，潘凌亚，等.血清CA125值的变化对判断上皮性卵巢癌疗效及预后的临床研究.中国实用妇科与产科杂志，2008，24:204-206.

14 Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididymis specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors.Biol Reprod，1991，45:350-357.

15 董丽，昌晓红，叶雪，等.血清人附睾分泌蛋白4和CA125水平检测在卵巢恶性肿瘤中的诊断价值.中国实用妇产科杂志，2008，43:931-936.

R 737.31

A

1002－7386(2015)21－3248－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.21.015

61001 河北省沧州市中心医院妇一科(王东晖、刘丹彤、高洁凡、史春燕);河北省泊头市妇幼保健院妇产科(王晓红)

氧化苦参碱又名苦参素，是从豆科属植物苦参中分离出来的生物碱。具有抗炎、抗病毒、免疫调节等作用，近年来逐渐应用予癌症的临床研究［1－4］。卵巢癌是卵巢肿瘤的一种恶性肿瘤，病死率居妇科癌症首位，是严重威胁女性健康的最大疾患，目前主要治疗手段是手术和化疗。本研究观察氧化苦参碱辅助化疗治疗卵巢癌的临床效果，报告如下。

2015－04－22)