帕金森病发病机制的研究现状

2015-01-21 11:13赵鹏郜静李芳
中国疗养医学 2015年8期
关键词:胶质帕金森病多巴胺

赵鹏 郜静 李芳

帕金森病发病机制的研究现状

赵鹏 郜静 李芳

帕金森病是由多种因素共同作用而导致的神经变性疾病,其发病机制至今尚未明确,目前较为流行的假说有环境因素、遗传基因、氧化应激、线粒体功能异常、免疫因素等,现就近几年国内外有关其发病机制的研究进展进行综述。

帕金森病;发病机制;免疫因素;遗传因素

帕金森病(Parkinson disease,PD)又名震颤性麻痹,临床上以静止性震颤、肌张力强直、动作缓慢和运动障碍为主要表现。帕金森病是一种常见于中老年人群中的第二大中枢神经系统退行性疾病,主要影响50岁以上的中老年人,随着年龄的增加,患病率与发病率也随之递增[1]。该病呈缓慢进展性发展,主要以中脑黑质致密部(substantia nigra parscompacta,SNpc)多巴胺神经元退行性变和Lewy小体生成为主要病理特征[2],最终导致纹状体中多巴胺水平下降,从而使整个基底神经节环路功能改变。根据流行病学调查,随着人口老龄化、遗传、环境等因素的影响,帕金森病在美国未来20年里的患病率将会增加1倍,进而也加重了人们的生活和医疗负担[3]。

1 年龄与环境因素

国内外许多流行病学调查研究显示,年龄因素可能是帕金森病的危险因素之一,Tamas A等[4]通过研究不同年龄段帕金森病鼠模型的异常行为而发现。环境因素导致帕金森病的学说最早起自于1983年。MPTP是目前研究最多的环境毒性物质,MPTP在脑内经单胺氧化酶B(MAO-B)作用后,代谢成1-甲基4-苯基吡啶离子(MPP+)活性物质。MPP+经多巴胺转运体进入神经元中,通过抑制线粒体呼吸链复合体Ⅰ的功能,导致线粒体功能障碍和神经元死亡。同时,MPP+与囊泡单胺转运体2高度结合而转运至多巴胺能神经元囊泡中,引起胞质中的多巴胺再分布,从而增加多巴胺依赖性氧化应激。

目前研究发现,自然界中存在一些物质如四氢异喹啉复合物、β-咔啉(β-carbo-line)衍生物、杀虫剂,特别是鱼藤酮和百草枯与MPP+结构相似,是一种广泛的线粒体复合酶 抑制剂。国外学者的研究表明,双硫氨基甲酸酯和二乙基双硫氨基甲酸酯能增加MPTP的毒性[5]。另有研究发现,茶叶和水果中含有一天然亲脂性线粒体复合酶 抑制剂,Champy PH等人[6]将番荔枝素(annonacin)注射到大鼠体内,通过诱导黑质多巴胺能神经元变性而证实。

2 遗传致病因素

近年来随着遗传学的深入研究,越来越多的帕金森病致病基因被发现,人们意识到遗传因素可能在帕金森病中起着重要的作用。目前已经发现5%~10%的患者有家族性遗传特征[7],部分家族性帕金森病与单基因突变密切相关,如Parkin、DJ-1、LRRK2、ATP-13A2等基因[8]。迄今,帕金森病已被人们定位了16个遗传易感位点,克隆了11个致病基因[9],目前发现与帕金森病明确相关的致病 基 因 有 a-synuclein(PARK1)、Parkin(PARK2)、SNCA、NCH-L1、NURR1、DJ-1、PINK1和 LRRK2。a-synulein基因突变能导致a-synulein蛋白初原纤维形成,一方面通过改变a-synulein蛋白质结构,发生泛素-蛋白质体系功能紊乱,并同时形成Lewy小体,最终导致神经元变性;另一方面通过损伤线粒体膜,从而使跨膜电势扩散和凋亡前因子释放,进而促使神经细胞凋亡[10]。Parkin蛋白是泛素蛋白酶系统的重要组成部分,parkin基因突变可使其丧失泛素蛋白连接酶活性,从而使有害蛋白质在细胞内异常堆积,最终导致多巴胺能细胞死亡。LRRK2基因突变主要是增强GTP酶和酪氨酸激酶活性,引起ROC结构域和WD-40结构域改变,最终导致病变;另外,LRRK2基因通过参与a-synulein基因的聚集而致病。

3 氧化应激与线粒体功能障碍

机体在代谢过程中可产生带有不成对电子的活性氧物质(ROS),在帕金森病的发病过程中,氧化应激与活性氧过度产生有密切关系。活性氧物质可激活p38促分裂蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶(JNK)[11],引起线粒体释放细胞色素C增加,细胞色素C与其他蛋白共同作用激活蛋白酶级联反应,如caspase3、caspase9,水解一系列底物,最终导致细胞凋亡。氧化应激可激活前凋亡蛋白Bax的表达,导致线粒体膜通透性增高,并释放出凋亡诱导因子(AIF)[12],从而引起DNA降解和染色质凝缩。

细胞能量来源的主要场所是线粒体,由5个呼吸链复合物来完成其功能。活性离子MPP+主要通过抑制线粒体呼吸链complexⅠ,使细胞内ADP生成ATP明显下降,最终因能量缺乏而导致细胞死亡。线粒体功能障碍与氧化应激互相影响、互为因果,complexⅠ功能缺陷使活性氧物质增加,导致细胞内脂质蛋白质、DNA氧化损伤加重,从而引起跨膜电位改变、内膜去极化、外膜通透性增加、细胞色素C及凋亡诱导因子释放,进而促使细胞凋亡。另一方面,氧化应激产生的大量活性氧物质可损伤线粒体complexⅠ。目前体内外实验研究表明,线粒体复合体 活性抑制还能导致a-synulein蛋白聚集及阳性包涵体产生[13]。

4 蛋白质组学

近几年来,随着对帕金森病机制的深入研究,蛋白质领域得到了迅速发展。目前研究中,与帕金森病发病密切相关的蛋白质是a-synulein蛋白。由于Lewy小体是帕金森病病理改变的重要标志物,而a-synulein蛋白又是Lewy小体的主要组成成分。有研究发现,异常蛋白质在细胞内的聚集,可能通过抑制c-Jun氨基端激酶(JNK)去磷酸化而导致帕金森病或其他神经系统疾病[14]。还有研究显示,帕金森病患者都存在泛素-蛋白酶体系统损害引起的细胞内蛋白质聚集,外周血蛋白酶体活性下降,caspase3和caspase9蛋白活性升高[15]。

5 免疫异常

近年来,许多研究结果表明在帕金森病的发生、发展中,中枢神经系统免疫异常尤其是体液免疫和炎症反应起了重要作用,主要表现为小胶质细胞的过度激活。静息状态下小胶质细胞呈特征性的分枝状,激活状态呈阿米巴样。小胶质细胞激活后可促进反应性氧化物(H2O2、O2-、NO、OH-等)和 毒 性 细 胞 因 子 (TNF-α、IL-1β、PGE2、IL-6、IFN-γ等)的释放[16],引起氧化应激和线粒体功能障碍,进一步加重多巴胺能神经元死亡。同时,小胶质细胞激活还可增加细胞内金属基质蛋白酶的表达量,进而通过降解细胞外基质成分,最终破坏神经元膜结构和功能。

帕金森病的主要病理改变是Lewy小体的形成,而Lewy小体的主要成分是a-synulein蛋白。小胶质细胞通过吞噬受损多巴胺能神经元释放的a-synulein蛋白而发生激活[17],从而进一步加重帕金森病的发生、发展。有研究表明,细菌内毒素脂多糖(LPS)可明显激活小胶质细胞,产生一系列免疫炎性和神经毒性因子[18]。另有研究发现,某些重金属、内外源性化学物质、死亡或损伤的神经元、细胞因子等都能直接或间接诱导小胶质细胞的增生、活化,使其形态发生明显的活化改变,释放出大量自由基和免疫炎性因子,进而损伤神经元细胞。

6 其他因素

目前研究中,常见的兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)包 括 谷 氨 酸 (Glu)和 天 冬 氨 酸(Asp),尤其是谷氨酸参与着线粒体内重要的能量代谢过程,并具有兴奋性神经毒性作用。这种兴奋性神经毒性已被国外学者在帕金森病鼠模型中得到证实[19]。

近年许多研究发现,在帕金森病鼠模型的黑质纹状体区可见白细胞介素-1β(IL-1β)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性细胞因子含量较正常对照组明显升高。这些炎性细胞因子主要存在于激活的小胶质细胞上,且其表达量与多巴胺神经元细胞的丢失呈正相关[20-21]。

7 展望

综上所述,由于帕金森病的发病机制十分复杂,目前仍不是很清楚,治疗上还处在无法根治阶段。帕金森病是严重影响中老年人健康和生活的一种神经系统变性疾病,因此,全面阐明其发病机制及寻找有效治疗药物或新的治疗方法将是一个长期的过程。虽然目前对各种机制的具体环节和机制间错综复杂的作用缺乏确切的了解,但免疫机制的发现使我们对帕金森病机制有了新的进一步理解。因此,我们有望以抑制免疫反应作为药物治疗的靶点,为尽早实现根本治愈的目的提供新的思路。

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Parkinson's disease(PD)is a neurodegenerative disease caused by a variety of factors whose pathogenesis still remains unclear so far.More popular hypothesis at present include environmental factors,genetic genes,oxidative stress,mitochondrial dysfunction,immune factors and so on.This article reviews the research progress of Parkinson's disease about its pathogenesis both at home and abroad in recent years.

Parkinson's disease;Pathogenesis;Immune factors;Genetic factor

1005-619X(2015)08-0806-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.08.008

075100 河北北方学院附属第二医院

2015-05-26)

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