胃食管反流病处置实践中的心身因素

孟广菊 陈胜良

针对胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的临床处置目标包括:(1)预防反流物对食管以及食管外(如咽部，甚至上呼吸道)黏膜的损伤，包括防治黏膜损伤的并发症(如Barrett食管、食管溃疡、狭窄等);(2)缓解食管以及食管外的高敏感症状。现阶段GERD的处置实践主要依赖两类策略:(1)抗胃分泌药物，如质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)等，主要目的是降低胃反流物(包括胃酸、胃蛋白酶以及胆汁酸等有害化学物)的损伤作用;(2)抗胃食管反流的药物以及介入手段。所有这些处置策略对于食管黏膜损伤的疗效较为显著，但在缓解和控制食管敏感的症状方面，仍有较大改进空间。换言之，改善临床症状对于相当一部分GERD患者来说，仍然是一项艰巨的挑战。越来越多的证据显示，食管高敏感症状主要与食管感受反流物和机械刺激的感觉神经功能易化有关。这些功能易化，主要依赖两类机制:(1)感觉神经末梢的有关受体易化。这些受体包括Capsesin的TRVP1、ATP的受体P2X、腺苷的受体A1和A2a以及5-HT的受体5-HT3r，这些受体的敏感性可能受局部炎症状态下神经递质(如5-HT)、肽类激素以及炎症介质的低浓度持续升高有关;(2)与高级中枢(如大脑边缘系统皮层)功能易化，从而易化外周感觉神经以及减弱中脑-脊髓下行疼痛抑制性调控机制有关。后者直接与患者的情绪，或者说精神心理应激反应有关。GERD诊治的临床实践中也常常遇到GERD患者合并精神心理表现，特别是在那些食管敏感症状难以消除的所谓难治性GERD(双倍剂量的PPI，连续治疗12周，仍未获得理想疗效的)患者中尤为多见。然而，这种“共病表现”的患病率如何，精神心理因素对GERD患病或发作的影响程度有多大，心身因素与GERD不同临床表现类型以及严重程度是否存在关联，是否影响PPI等处置策略对GERD的疗效等诸多问题尚未明确。本文结合本单位的临床实践以及文献阅读，向本刊读者介绍精神心理因素与GERD患病以及疗效相关的流行病学研究进展，以及处置GERD合并精神心理问题的临床策略。

一、GERD合并精神和心理障碍的患病率

迄今为止，在GERD人群合并精神心理问题的流行病学研究方面尚缺乏大样本的研究。综合小样本的研究结果，GERD合并焦虑抑郁、存在精神疾病或服用过精神类药物病史者约为临床表现者的16.7% ～31.5%［1-6］。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科牵头的上海地区多中心(16家分布于市区和郊县二、三级医疗机构)研究显示(资料未发表)，消化专科各级门诊首诊的GERD患者中，以美国精神病学会的《精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)第五版中精神和心 理 问 题 量 表 (PHQ-9 抑 郁 症 筛 查 量 表 和 广 泛 焦 虑 量 表GAD-7)调查，GERD 合并心理障碍的发病率为 26.87% ，其中，普通消化专科门诊为 11.5% (153 /1 332)，消化专家门诊为 33.7% (184 /548 )，高 级 专家 门诊 为 67.3% (155 /230 )。这项多中心研究结果还显示，GERD 患者症状少于 5 个者，精神心理障碍的合并情况为:普通消化专科门诊 4.8% (38 /786)，消化科专家门诊 4.6% (11 /245)和消化科高级专家门诊 24.5% (22 /90);而≥5 个症状的 GERD 患者中合并精神心理状况的情况为:普通消化专科门诊 21.1% (115 /546 )，消化科专家门诊 57.3% (173 /303)和消化科高级专家门诊95% (133 /140)。总之，GERD 合并精神心理障碍的流行病学有以下几个特点:(1)GERD 合并精神心理障碍的患病率可能因不同地域、民族、年龄、性别以及医疗机构(甚至门诊级别)的不同而不同;(2)GERD 合并的心理障碍表现中，单纯焦虑多于单纯抑郁，单纯合并抑郁的比例约等于双向合并存在的比例;(3)GERD 合并精神心理障碍的状况在症状重叠患者中更为常见。

二、精神心理或躯体化因素是否影响 GERD 患病以及疾病的发作

文献阅读总结显示，精神心理障碍(包括有精神疾病病史、焦虑抑郁状态以及有精神类药物服用病史等)轻度增加GERD 患病以及 GERD 疾病发作的风险。然而，精神和心理因素对于疾病的临床表现具有显著的影响。具体表现在:(1)非糜烂性反流病患者合并经审核心理障碍的比例多于反流性食管炎;(2)精神和心理障碍合并存在，增加 GERD合并其他胃肠道症状(特别是肠易激综合征)的风险;(3)合并精神和心理障碍表现显著影响 GERD 患者的生活治疗。

来自西班牙 Complutense 大学的一项随访 5 年队列对照研究报道［1］，于 2004 ～ 2010 年期间，收集了两个队列(n =222 和 n = 754)，入组患者以问卷形式调查了体重、身高、GERD 症状以及心理障碍情况。于 5 年后，以同样的方式对相同的内容进行随访。队列 1 和队列 2 的问卷反应率和随访年限分别为 83.3% ［(4.3 ± 0.7)年］以及 39.1% ［(5.6 ±0.3)年］。两个队列 GERD 患病的多因素病因权重及回归分析结果显示，精神和心理障碍表现也是 GERD 患病的独立危险因素。在队列 1 中躯体化评分致 GERD 患病风险度为校正后的 1.09(1.04 ～ 1.15)，队列 2 为 2.88(1.04 ～ 8.02)。来自台湾的一项病例对照研究［2］，从 2 604 例健康查体患者中，筛选出 806 例 GERD 和 176 例肠易激综合征。所有患者接受反流疾病问卷、匹兹堡睡眠质量指数调查、台湾抑郁问卷和 State-Trait焦虑评分量表调查。内镜检查食管炎严重程度判断依照洛杉矶等级标准。肠易激综合征的诊断参照功能性胃肠病的罗马三标准。结果，在接受调查的人群中 727例受试者患有 GERD，97 例有肠易激综合征，79 例同时被诊断患有 GERD 和肠易激综合征。与单纯肠易激综合征患者相比，合并 肠 易 激 综 合 征 患 者 的 GERD 症 状 更 严 重 (P ＜0.000 1)，同时更多具有头痛、睡眠障碍等不适(P ＜ 0.05)。而且，与单纯 GERD 患者相比，GERD 合并肠易激综合征的患者组 有 较 多 低 血 压 、低 腰 臀 比 以 及 高 密 度 脂 蛋 白 升 高(P ＜ 0.05)。文章指出，这些发现可能有助于 GERD 治疗药物的策略选择。我国武汉协和医院的一项研究［3］采用 Zung焦虑和抑郁自评量表以及 F-36 生活质量评分量表对照研究了 279 例就诊的 GERD 患者 和 100 例 健 康志愿者。结果，与健康志愿者相比，非糜烂性反流病患者的焦虑评分为(48.27 ± 10.34)分，反流性食管炎组为(45.38 ± 10.27)分，健康志愿组为(34.70 ± 8.00)分。三者差异有统计学意义。抑郁评分显示，非糜烂性反流病组为(37.61 ± 8.44)分，合并焦虑抑郁的 GERD 患者生活质量下降。

三、GERD 患者合并精神和心理因素是否影响 PPI 抑酸治疗的疗效

前文已述，胃酸对食管黏膜的损伤、刺激或感觉敏化是GERD 发病机制中至关重要的环节，各类关于 GERD 的诊治指南(包括共识)均将应用 PPI 等药物抑酸治疗作为首选策略。关于 GERD 患者合并精神和心理障碍时，是否影响患者对抑酸治疗的反应，文献并不一致。有些文献指出是否合并精神和心理问题对于 PPI治疗反应率几乎不具影响;而有的前瞻性研究结果提示，合并精神和心理障碍增加 PPI 缺乏治疗反应的风险。以色列的一项前瞻性研究［4］，观察了对 PPI治疗不同反应的患者群，其中 A 组(111 例患者)对每天一次常规剂量的 PPI 有治疗反应，B 组(78 例)对每天一次的常规量 PPI没有治疗反应，C 组(56 例)对每天两次常规剂量的 PPI没有治疗反应。三组患者均接受人口学、临床特征、罗马Ⅲ肠易激综合征诊断问卷、医院焦虑抑郁量表、生活治疗满意量表以及胃肠道症状量表。研究结果显示，245 例患者［59.3% 女，(52.0 ± 17.2)岁］均完成了量表调查，焦虑的患病率三 组 分 别 为 32% 、31% 和 34% ，抑 郁 分 别 为 30% 、31% 和 21% ，生活治疗满意率为 78% 、78% 和 63% ，C 组与A、B 两组存在显著差异。胃肠道症状评分为(11.1 ± 9.2)分、(14.1 ± 8.5)分和 (16.3 ± 10.4)分 (P = 0.002)。GCSI与焦虑抑郁的相关性分别是(r= 0.20，P = 0.002)，与生活质量满意率的相关性是(r = - 0.2，P = 0.01)。研究结论，PPI的治疗反应不受焦虑和抑郁影响，但焦虑和抑郁只是与症状类型复杂、程度严重以及生活质量的下降有关。

来自韩国的前瞻性研究纳入 179 例 GERD 患者［5］，其中非糜烂性反流病患者 100 例，食管炎患者 79 例。调查了患者的人口学特征、GERD 症状特征、症状严重程度、焦虑抑郁状态、睡眠治疗、生活质量等量表问卷。PPI 治疗反应评价标准:完全缓解症状≥80% 为彻底反应，治疗反应满意者≥50% ，部分满 意 者 ＜ 50% ，完 全 缺 乏 反 应 者 为 症 状 不 改 善(0% )。179 例 患 者 中 不 同 治 疗 反 应 者 分 别 为 41.3% ，30.2% ，18.4% 和 10.1% 。治疗反应满意者(反应彻底和满意者之和)为 71.5% 。多因素回归分析结果显示体质指数＜ 23 kg/m2对于 PPI缺乏治疗反应的 OR 2.20，95% CI 1.12 ～4.34，睡眠障碍的 OR 1.20，95% CI 1.05 ～ 1.35，精神心理障碍以及服用精神药物病史的 OR 2.44，95% CI 1.23 ～ 4.85。非糜烂性反流病的 OR 3.30，95% CI 1.54 ～ 7.11。

精神心理因素对 GERD 非药物治疗手段(如各种抗反流手术或介入治疗)疗效的影响尚没有足够的文献资料供参阅。在有创伤抗反流治疗前是否需要精神和心理评估(甚或干预)，尚不能确定。

四、GERD 合并精神和心理问题的处置

综合迄今关于 GERD 疗效的文献可以发现，以症状缓解为疗效判断标准，包括双倍剂量的 PPI 对非糜烂性反流病的理想疗效约 50% 。对于这些所谓的难治性 GERD，经进一步明确诊断，排除先天器质性病因，以及优化 PPI 治疗方案以外，关注和处置 GERD 精神心理因素非常重要［7-8］。处置精神和心理因素是改善 PPI 抵抗 GERD 问题的必要补充。处置 GERD 合并精神心理问题(或因素)的策略包括:神经递质(或受体)作用药物(或称中枢神经药)的应用;精神心理问题的非药物治疗手段。

神经递质药物改善 GERD 疗效的作用机制不祥。推测包括中枢神经作用以及外周神经作用［7-8］。根 据 神 经 递 质的治疗作用，文献将治疗 GERD 使用的这类药物成为“疼痛调节剂”。总结文献报道，食管相关的内脏疼痛高敏感反应的神经调控通路改变包括大脑中枢神经敏化机制和外周神经(包括脊髓和迷走传入神经)机制［7-8］。前者主要包括主观情绪反应的中枢机构如:前额叶皮质、前 扣 带 回 皮 质、岛叶、杏仁核、海马等，这些区域的兴奋性增高，会抑制中脑的止痛核团(抑制脊髓下行疼痛反应通路)，外周神经机制中的脊髓感觉和反应通路的兴奋性增高，以及迷走传入神经抑制性调控内脏痛反应的作用减弱。选择神经递质药物 (及疼痛调节剂)时，要兼顾中枢以及外周的作用。即选择这些药物的中枢止痛机制，以及降低外周神经传入末梢上感觉受体的敏感性等机制。

文献报道［9-11］，在非心源性胸痛患者中，三环类抗抑郁药、曲 唑 酮 以 及 5-羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 (select serotonin reuptake inhibitor，SSRI)能 够 降 低 食 管 疼 痛 感 受。“疼 痛 调节剂”使用的剂量不同于单纯治精神疾病或情绪异常，为了兼顾迷走传入以及脊髓神经通路对食管源性疼痛的综合调控效应，一般选择治疗情感障碍推荐剂量的三分之一到二分之一。并且注意依据患者的个体化治疗反应，调 整 用 药 剂量。根据 GERD 相关症状的改善情况，以及精神和心理问题的权重以及疗效，审慎决定疗程和停药策略。

相当比例的 患 者，其 GERD 症状与反流事件相关性较差。但当合并焦虑和癔症时，症状与反流事件相关性显著提高。这部分人群对精神心理的非药物治疗有较好的治疗反应。大样本的研究显示，焦虑和抑郁加重 GERD 症状，且与PPI 治疗反应不佳有关［6，9］。

总结本文的要点如下:(1)GERD 合并精神和心理问题的比例较高，非糜烂性反流病患者中“共病患者”多于食管炎患 者。(2 )精 神 和 心 理 因 素 可 能 与 症 状 重 叠 (特 别 是GERD 合并肠易激综合征)有关。心身因素加重 GERD 的症状，降低 GERD 患者的生活质量。(3)精神和心理障碍或许增加对 PPI 治疗缺乏反应的患者比例。(4)以抑酸治疗为主的“传统”治疗策略，针对症状疗效的反应率仅约 50% ，对于“难治性 GERD”关注患者的心身因素是非常必要的。(5 )GERD 合并 精 神 心 理 问 题 的 处 置 策 略 包 括 神 经 递 质 药 物(“疼痛调节药物”)和精神心理的非药物治疗。神经递质药物的选择需综合其中枢和外周神经作用机制，一般推荐精神专科应用剂量的三分之一或二分之一。GERD 症状与反流事件相关性差的患者，合并精神心理因素时这种相关性会提高，精神心理非药物治疗或许能够改善 GERD 症状的疗效。(6)精神心理因素是否影响有创抗反流治疗的疗效尚无足够的文献证据供参考。

1 Barcelo M ，Alvarez Sanchez A ，Garcia Sanchez R ，et al. Weight Gain and Somatization are associated with the Onset of Gastroesophageal Reflux Diseases:Results of Two 5 -year Follow -up Studies［J］.J Clin Gastroenterol，2016 ，50 (3 ):202 -207 .

2 Hsu CS ， Liu TT ， Wen SH ， et al. Clinical， metabolic， and psychological characteristics in patients with gastroesophageal reflux disease overlap with irritable bowel syndrome ［ J ］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2015 ，27 (5 ):516 -522 .

3 Yang XJ，Jiang HM ，Hou XH，et al. Anxiety and depression in patients with gastroesophageal reflux disease and their effect on quality of life ［J］. World J Gastroenterol，2015 ，21 (14 ):4302 -4309 .

4 Boltin D ，Boaz M，Aizic S ，et al. Psychological distress is not associated with treatment failure in patients with gastroesophageal reflux disease［J］. J Psychosom Res，2013 ，75 (5 ):462 -466 .

5 Kim SE ，Kim N ，Oh S ，et al. Predictive factors of response to proton pump inhibitors in korean patients with gastroesophageal reflux disease［J］.J Neurogastroenterol Motil，2015 ，21 (1 ):69 -77 .

6 Wang AJ，Wang H ，Xu L，et al. Predictors of clinical response of acid suppression in Chinese patients with gastroesophageal reflux disease［J］. Dig Liver Dis，2013 ，45 (4 ):296 -300 .

7 Feng CC ，Yan XJ，Chen X ，et al. Vagal anandamide signaling via cannabinoid receptor 1 contributes to luminal 5 -HT modulation of visceral nociception in rats［J］.Pain ，2014 ，155 (8 ):1591 -1604 .

8 Yan XJ， Feng CC ， Liu Q ， et al. Vagal afferents mediate antinociception of estrogen in a rat model of visceral pain :the involvement of intestinal mucosal mast cells and 5 -hydroxytryptamine 3 signaling［J］.J Pain ，2014 ，15 (2 ):204 -217 .

9 Fass R . Therapeutic options for refractory gastroesophageal reflux disease［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012 ，27 Suppl 3 :3 -7 .

10 Katz PO ，Gerson LB ，Vela MF . Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease ［ J ］. Am J Gastroenterol，2013 ，108 (3 ):308 -328 .

11 Nojkov B ，Rubenstein JH ，Adlis SA ，et al. The infl uence of co-morbid IB S and psychological distress on outcomes and quality of life following PPI therapy in patients with gastro-oesophageal re? ux disease［J］. Aliment Pharmacol Ther，2008 ，27 (6 ):473 -482 .