肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展

姬广辉，杨 平

·综 述·

肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展

姬广辉，杨 平

肿瘤的过继性细胞免疫治疗作为生物治疗手段的一种，已成为国内外研究的热点。与传统疗法相比，过继性细胞免疫治疗不仅可以直接杀灭肿瘤，而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用。作者就肿瘤的过继性细胞免疫治疗作一综述。

肿瘤；免疫治疗；生物治疗；过继性细胞免疫治疗；嵌合抗原受体

生物治疗是继手术、化疗、放疗之后的第4种肿瘤治疗手段，肿瘤的过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy，ACI)作为生物治疗手段的一种，被认为是最有前景的生物治疗方法。与传统疗法相比，ACI不仅可以直接杀灭肿瘤，而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用，让肿瘤在其独特的肿瘤微环境中处于一种相对的平衡状态。作者就肿瘤的ACI进展作一综述。

1 免疫系统与肿瘤

人体的免疫系统功能状态与肿瘤的发生、发展密切相关。当宿主的免疫功能低下或受抑制，或宿主抗原提呈细胞的功能低下、缺陷时，肿瘤发病率增高；而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免疫功能受到抑制，两者可互为因果，双方的消长对肿瘤的发展起着重要作用；同时，衰老会使机体的免疫功能逐渐减退和紊乱，免疫监视功能减弱，肿瘤发病率增高。绝大多数肿瘤患者存在不同程度的免疫功能低下，主要表现为细胞免疫功能低下，恶性肿瘤细胞在发生、发展过程中可通过产生或分泌免疫抑制因子、诱发大量抑制性细胞、改变肿瘤微环境、启动免疫细胞自身的凋亡机制等一系列负性作用，使宿主免疫功能损害，促进肿瘤的发展[1-2]。恶性肿瘤细胞具有遗传学和表观遗传学上的异质性、不稳定性，并由此获得逃避外界压力的克隆选择性生长和适应能力；相对地，免疫系统处于一个相对稳定的状态。理论上，肿瘤的最终瓦解需要通过免疫治疗手段。

2 ACI

ACI的概念由Mitchison[3]于1955年最早提出。ACI通过一定手段将自体或异体免疫细胞在体外扩增，再回输入患者体内，不仅可以直接杀灭肿瘤，而且能调动机体本身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用[4]。由于T细胞免疫及肿瘤抗原相关概念在当时还未能很好地被人们理解，早期使用自体或异体淋巴细胞的临床研究结果并不令人满意[5]。

Weiden等[6]在进行造血干细胞移植过程中发现，使用同基因的供体进行移植在预防复发方面不如采用兄弟姐妹的供体，为过继性T细胞治疗提供了理论基础。

肿瘤ACI采用的效应细胞可分为2类:第一类为肿瘤抗原非特异性免疫细胞，包括自体淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer，LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer，CIK)及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)，这类细胞通过从外周血细胞中分离并经淋巴因子或细胞因子诱导刺激获得；另一类效应细胞为肿瘤抗原特异性T细胞，包括肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)以及经基因修饰改造的T细胞。肿瘤抗原特异性T细胞为被肿瘤抗原激活的CTL，一般具有主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)限制性，但经基因修饰改造过的T细胞，可以通过转入嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)，使T细胞通过非MHC限制性途径杀伤肿瘤，具有高度特异性杀伤性能。

2.1 LAK 主要为体外经大剂量白介素(interleukin，IL)-2激活的CD3＋T细胞以及CD3－CD56＋CD16＋NK混合物。1985年，美国国立癌症研究所的Rosenberg等[7]在The New England Journal of Medicine发表论文，首次采用LAK治疗晚期肿瘤患者，开创了肿瘤ACI的先河。但该方法涉及大剂量IL-2的使用，毒性较大，且LAK体外扩增能力较低，体内杀瘤活性不高，故逐渐退出临床治疗。

2.2 TIL TIL是Rosenberg研究小组基于对LAK的深入研究之后所开创的另一种ACI方法，其肿瘤杀伤力较LAK明显提高，并且无需联合大剂量IL-2。1986年Rosenberg等[8]在Science杂志上发表论文指出，TIL对肿瘤细胞的杀伤力是LAK的50～100倍。1988年，Rosenberg等[9]在 The New England Journal of Medicine再次报道了TIL和IL-2对于转移性黑色素瘤的治疗效果。研究发现，将从手术切除的黑色素瘤组织中提取的淋巴细胞在体外进行扩增，可以特异性裂解自体肿瘤细胞而不裂解异体肿瘤或自体正常细胞。当给予这些患者1次静脉注射的环磷酰胺后，再将TIL和IL-2输注给20例转移性黑色素瘤患者，发现在未使用IL-2治疗的15例中，9例观察到了肿瘤消退；在曾使用IL-2治疗失败的另外5例中，2例观察到了肿瘤消退。肿瘤消退发生于肺、肝、骨、皮肤和皮下结节，并维持2～12个月甚至更长的时间。结果显示，在转移性黑色素瘤患者中TIL联合IL-2能够产生比单独IL-2治疗或LAK治疗更高的缓解率。由于TIL的取材不便，限制了其广泛应用[10]。

目前广泛使用的ACI主要包括CIK、NK、树突状细胞(dendritic cell，DC)、DC-CIK以及基因工程修饰的特异性T细胞等。

2.3 CIK 1986年，Schmidt等[11]发现在正常人外周血单个核细胞中有2.5%的细胞同时表达CD3(T细胞标志)和CD56(NK标志)2种抗原，且对K562细胞有天然杀伤作用，这就是CIK的雏形。CIK在未经处理的外周血单个核细胞中比例很少，因此人们通过体外刺激培养以扩增其数量。

CIK是人外周血单个核细胞在体外经γ-干扰素(interferon gamma，IFN-γ)、IL-2和CD3单克隆抗体(CD3 monoclonal antibody，CD3mAb)等多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞，是一种非MHC限制性的免疫活性细胞，其主要效应细胞为T细胞的表面标志[T细胞抗原受体(T cell receptor，TCR)-α/β，CD3]和NK-T细胞(CD3＋CD56＋)[12]；较NK和LAK具有更强的增殖活性和细胞毒活性，是肿瘤ACI中更为有效的杀瘤效应细胞，对多重耐药肿瘤细胞同样敏感[13]，对正常骨髓造血前体细胞毒性很小。CIK主要通过3种途径发挥杀瘤、溶瘤作用:①通过释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞的裂解；②同时释放的大量细胞因子，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统的反应性间接杀伤肿瘤细胞；③通过与肿瘤细胞膜表达的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)结合，诱导肿瘤细胞凋亡。

CIK治疗肿瘤的临床试验首次报道于1999年[14]。研究证实，与对照组相比，CIK可提高晚期肿瘤患者的生活质量，延长生存期[15-16]。目前，无论在国内还是国际注册的临床研究，越来越多的证据支持临床上广泛应用CIK治疗癌症[16-17]。

2.4 DC DC是目前发现功能最强大的抗原提呈细胞，能有效激活和诱导初始细胞的活化，引发机体的免疫应答和免疫耐受。DC可有效提呈可溶性肿瘤抗原，增强机体对肿瘤的特异性免疫应答，在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用[18]。DC主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用:①诱导产生大量效应T细胞；②趋化效应T细胞迁移至肿瘤部位；③维持效应T细胞在肿瘤部位的长期存在；④分泌IL-12、粒细胞-单核细胞集落刺激因子、IL-1β、肿瘤坏死因子；⑤抑制肿瘤血管生成[19]。

在淋巴瘤、黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌多种恶性肿瘤患者中，采用肿瘤抗原负载的DC免疫，无论DC直接来自于外周血还是通过血液前体细胞体外诱导，都能够产生明显的肿瘤特异性免疫反应[18，20-21]。2010年，美国食品和药品管理局批准了首个癌症主动免疫治疗方案——Sipuleucel-T用于治疗转移性难治性前列腺癌，该方案采用一种前列腺酸性磷酸酶(表达于95%的前列腺癌)与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的重组融合蛋白来激活外周血单核细胞，使前列腺癌患者的中位生存时间延长4个月[22]。

CIK与DC是细胞免疫治疗肿瘤的2个重要部分:前者通过发挥自身细胞毒作用和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞；后者识别抗原，激活获得性免疫系统。CIK与DC共培养后细胞增殖速度明显快于单独的CIK，可能是共培养中DC分泌共刺激分子和细胞因子促进CIK的活化和分化，通过刺激抗原特异性T细胞增殖，间接激活CIK，两者联合确保了一个高效的免疫反应。DC/CIK疗法在一系列体内、外研究中均有报道，将DC同CIK共培养，可以大大提高CIK的肿瘤杀伤活性，且不良反应少[20]。

2.5 NK NK被认为是机体抗感染、抗肿瘤的第一道天然防线，表面标志为CD3－CD16＋CD56＋。NK与T细胞不同，NK无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。它们识别的主要靶细胞是MHCⅠ类分子缺乏的细胞，而MHCⅠ类分子缺乏常常是肿瘤细胞的特征之一。NK是机体天然免疫的主要承担者，同时还是调节天然免疫和获得性免疫的关键细胞。因此，近年来针对NK的ACI研究逐渐受到人们的关注。

NK、T混合淋巴细胞(mixure of NK and T lymphocytes cells，NKTm)是ACI研究的代表之一。在非小细胞肺癌的ACI中，NKTm治疗组的总生存期明显延长，患者死亡风险较对照组下降了41.8% (31.1个月比18.1个月、P＝0.008、风险比＝0.562、95%置信区间0.367～0.860)，NKTm组的2年生存率明显优于对照组(62.95%比35.44%、P＜0.05)。NKTm可以在体外有效扩增，无明显不良反应[23]。

3 T细胞基因修饰技术

基因工程技术使得构建特异性更强的T细胞克隆成为可能，主要包括2类技术即TCR转基因技术和CAR-T细胞技术[24-25]。

3.1 TCR转基因技术 研究者分离鉴定肿瘤特异性TCR基因，通过整合载体转移到新的T细胞中，赋予受体细胞与供体T细胞同样的抗原特异性[26-28]。但是，成功分离体内肿瘤抗原特异性的高亲和力T细胞仅在一小部分恶性肿瘤中可以完成，由此产生了一种分离肿瘤特异性TCR基因的替代方法——利用表达人类MHC分子的小鼠，其中MHC分子可以提呈肿瘤抗原至小鼠免疫系统来作为外源抗原识别。这个策略的成功需要在用于人体前将小鼠TCR基因一定水平的人源化，以避免可能产生的免疫原性，目前这方面已取得了一些进展[24]。除此之外，TCR转基因还存在的一个主要问题是转基因TCR链可能与患者的内生TCR-α/β链发生错配，从而产生不确定的特异性，还可能产生移植物抗宿主病。为克服这个困难，已经进行了一些研究，包括TCR基因的鼠源化、TCR基因的改构，例如密码子优化、TCR恒定区引入半胱氨酸、限制TCR-α/β转基因转导至寡克隆或γδT细胞[29]。然而，考虑到TCR转基因可能同内源TCR错配以及对于肿瘤细胞表面的MHC-抗原肽复合物的下调，进一步产生了一种采用嵌合单链抗体(single-chain variable fragment，scFv)受体的基因工程策略。另外，TCR转基因技术还受到MHC限制性影响，并且TCR结合的抗原多为蛋白肽段，不能识别糖类与糖脂类抗原，使得抗原范围局限，也部分限制了这类技术的广泛应用。

3.2 CAR-T细胞技术 CAR的出现，使T细胞可通过非MHC限制性途径与肿瘤抗原发生反应，突破了抗原种类的限制，避免肿瘤通过抗原提呈缺陷而导致的免疫逃逸现象。T细胞的遗传修饰，不只限于保证T细胞的抗原特异性，而且可以插入改善T细胞效能的基因。这些基因包括共刺激分子表达基因、凋亡抑制基因、肿瘤微环境调节基因、诱导稳定增殖基因以及编码可以促进T细胞归巢的趋化因子受体基因[5]。

采用scFv的CAR-T细胞一个明显优势是，与常规TCR只能针对蛋白抗原相比，CAR并不局限于蛋白抗原，可以靶向糖类和糖脂类肿瘤相关抗原，而这些抗原不像蛋白抗原那么容易突变。糖类抗原由于在肿瘤细胞上的异常高表达，也能够作为有效的免疫治疗抗原靶点[5]。

根据临床研究中采用的CAR设计，可以粗略划分为3代。第1代CAR由1个scFv胞外抗原识别结构域通过铰链结构与跨膜、胞内信号结构融合构成，仅包含了CD3ζ链信号结构域。尽管这样的CAR可以在体外靶向T细胞至特定抗原，基于此类CAR的临床研究却在许多恶性肿瘤治疗中展示了有限的活性，包括神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌和卵巢癌。这些研究中的问题就是体内扩增效果有限、抗肿瘤活性不强以及体内存留时间短。

第2代CAR在第1代CAR基础上增加了共刺激结构域和其他辅助分子来增强T细胞的体内功能、扩增能力和持续性。第1个整合入CAR的共刺激分子是CD28，可以大大提高T细胞的IL-2生成能力和杀伤活性。除此之外，许多其他信号结构域也在临床前研究中进行了验证，包括4-1BB(CD137)、OX-40(CD134)、CD244、CD27和可诱导共刺激分子[30]。其中，包含4-1BB结构域的CAR可以改善体内反应持续性、抗肿瘤活性；包含CD27信号结构域的CAR可以提高体内反应持续性并改善细胞毒效果，包括可诱导共刺激分子信号结构域的CAR可以驱动人体T细胞转变为辅助性T细胞17表型。临床前实验模型显示，第2代CAR-T细胞具有更强的扩增和抗肿瘤活性[31]。

第3代CAR增加了第2个共刺激结构域来进一步增强T细胞扩增能力、细胞毒活性和体内持续反应性，例如CD28联合4-1BB、CD28联合OX-40[32-33]。其中，Till等[33]以反转录病毒为载体、以CD28和4-1BB共刺激结构域来构建第3代CAR-T细胞(scFv CD20－CD28－CD137－CD3ζ)，治疗3例非霍奇金淋巴瘤，患者耐受性良好，临床持续完全缓解2例，部分缓解1例。经实时荧光定量核酸扩增检测，肿瘤部位存在CAR-T细胞，外周血中T细胞存活的时间超过1年。体内未检测到宿主抗免疫细胞反应。也有严重CAR-T细胞相关不良反应报道，Morgan等[34]在2010年报道了1例死亡的严重相关不良反应。目前第3代CAR-T细胞临床应用相对较少，其安全性和有效性有待进一步观察[35]。

4 存在的问题和展望

肿瘤ACI中也存在一些问题:①疗效欠佳，一是由于回输的肿瘤杀伤细胞数量绝对或相对不足。Budhu等[36]采用 B16黑色素瘤动物模型来研究CTL数量与杀伤活性的关系，提示在缺乏其他免疫细胞的前提下，完全清除1 g黑色素瘤需要至少108个肿瘤特异性CTL。二是体内免疫抑制微环境的存在，部分限制了输注免疫细胞的杀伤活性。采用环磷酰胺对患者进行预处理，可减少免疫抑制细胞的数量，提高ACI的效果[37]。②安全性问题。③ACI是一种高度个体化的治疗，与现有的肿瘤实践尚不能很好地匹配。这种治疗手段耗费人力，需要熟练的实验室操作技术。在本质上，对每个患者都需要制作一种新的抗肿瘤“制剂”，这种个体化很强的特性使其商业化推广相对困难。

目前已有越来越多的证据表明，ACI是治疗恶性肿瘤的有效手段，具有其他治疗方式无法比拟的优越性，具有十分广阔的临床应用前景。但在ACI中，高效快速的免疫细胞体外筛选扩增、多个肿瘤靶点的靶向、免疫细胞在体内长期存活、免疫细胞的体内增殖问题尚未能很好地解决，这些问题需要更多的探索以及更多新技术的不断涌现。随着肿瘤免疫学、肿瘤分子生物学及基因工程技术的不断发展和进步，人们对肿瘤认识和理解的不断加深，以及ACI临床实践的不断开展，针对ACI存在的问题，通过优化细胞的培养、增强免疫细胞功能、改善免疫抑制微环境、优化免疫细胞组成成分以及联合治疗方法，必能使ACI效果不断提高，为控制甚至治愈肿瘤带来希望。

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Advances in adoptive cellular immunotherapy for cancer

JI Guanghui1，YANG Ping2
(1.Department of Traditional Chinese Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2.Department of Oncology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Adoptive cellular inmunotherapy has become a research hotspot of biotherapy at home and abroad.Compared with the traditional cancer therapy，adoptive cellular immunotherapy can not only kill the tumor directly but also mobilize the body's immunosystem and play a role in tumor suppression.In this paper，all kinds of adoptive cellular immunotherapy of tumor are reviewed.

Cancer；Immunotherapy；Biotherapy；Adoptive cellular immunotherapy(ACI)；Chimeric antigen receptors(CAR)

R730.51

A

2095-3097(2015)04-0229-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.011

2015-05-23 本文编辑:徐海琴)

国家卫生部课题(W2011BX038)

100048北京，海军总医院中医科(姬广辉)，肿瘤科(杨 平)

杨 平，E-mail:yangping177＠aliyun.com