肺结核相关microRNA研究进展

央拉 李长山



·综述·

肺结核相关microRNA研究进展

央拉 李长山

肺结核是一种由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病。2012年WHO报道全球约有1/3人口感染过结核分枝杆菌，其中约有1/10感染者最终发展成为结核病。我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有患者约500万例，居世界第二位，因此结核病已成为我国公共卫生防控的难题。目前，关于该病的研究主要集中于结核病易感性基因及机体免疫防护等方面。microRNA(miRNA)是真核生物中一类长度约为22 nt的非编码的小分子RNA。miRNA已成为近20年来生物学研究的焦点，其主要是通过与靶基因信使RNA的特异性位点结合，抑制靶基因蛋白的表达，其在生物发育时序调控和疾病的发生中起到重要作用。已有很多研究表明miRNA在宿主-致病原的免疫网络中发挥重要作用，同时也有研究表明miRNA与肺部细菌性疾病的发生和发展相关，深入研究miRNA在肺结核疾病的功能，可以为该病的诊断和治疗提供新的方向。因此，作者总结了国内外与肺结核相关的miRNA的研究进展，希望为肺结核的预防、控制和治疗提供新的契机。

结核, 肺； 微RNAs； 生物学标记

肺结核是一种由单一致病菌——结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)引起的慢性传染病。鉴于其全球极高的发病率和致死率，围绕肺结核的发病机理及机体的免疫防护已有很多研究报道。流行病学统计发现，在Mtb感染人群中仅有10%的人群会有临床症状[1]，这一发现提示个体差异可能与结核病易感性、个体免疫抑制等相关。目前已经发现，个体对结核病易感性的差异部分由多个宿主基因，如自然抗性相关巨噬细胞蛋白1基因(natural resistance associated macrophage protein 1, NRAMP1)、甘露糖结合凝集素基因(mannose binding lectin, MBL)和维生素D受体基因(vitamin-D receptor，VDR)等决定[2-3]。而在免疫抑制方面，流行病学统计发现Mtb感染后AIDS患者更容易临床发病[4]，这提示机体的免疫抑制在肺结核发病过程中发挥重要作用。

Mtb是胞内感染菌，当其侵入呼吸道后，巨噬细胞表面Toll样受体首先识别Mtb，释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)α(TNF-α)，其可以显著抑制Mtb在巨噬细胞中的生长[5]。同时巨噬细胞作为抗原递呈细胞递呈抗原，使周围T淋巴细胞致敏激活核转录因子κB(NF-κB)信号通路释放前炎症细胞因子(proinflammatory cytokines)，如γ干扰素(interferon-γ,INF-γ)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β(IL-1β)和IL-6等[5]。INF-γ 是主要的前炎症细胞因子[6]，该因子可以激活巨噬细胞，使吞噬作用加强，导致活性氧中介物和活性氮中介物的产生，从而将病菌杀死。在小鼠模型和患者中都证明IFN-γ可以很好保护机体免受结核分枝杆菌感染[4, 7]。IL-1β和IL-6在宿主抵抗结核分枝杆菌感染过程中起到保护作用[8-9]。

microRNA(miRNA)是一类长度约为22 nt的非编码的小分子RNA。自从20世纪90年代发现以来，miRNA的功能和作用的研究已经成为近年来生物学界关注的焦点。miRNA主要通过结合mRNA 3′UTR 非翻译区的含有特定序列的位点，来抑制蛋白的表达。这些特定的序列被称为种子序列(seed sequence)[10]。除了seed sequence外的其余序列可以不完全互补，正是这种不完全互补，使得一个miRNA可以结合并调控许多基因，而某一个miRNA往往会调控一个信号通路的多个基因，使得它们具有功能的特异性[11]。至今为止，miRNA可以调控包括发育、细胞增殖、细胞凋亡、器官发生、肿瘤发生和免疫在内的若干个生物途径[12]。目前，已有很多研究报道miRNA在宿主-致病原作用网络中发挥作用[13-14]。比如，miRNA-155在先天性免疫和获得性免疫应答过程中都发挥作用[15]，同时在T细胞介导细胞免疫调控幽门螺旋杆菌感染过程中也发挥重要作用[16]；miRNA-181a能增强T细胞对抗原的免疫反应[17]；当机体受到沙门菌感染时，let-7 miRNA家族可以抑制IL-6和IL-10的表达[18]；当机体Toll样受体激活时，可以诱导miRNA-147表达从而调控巨噬细胞免疫反应[19]。

之前已有研究表明在临床发病的结核病患者和健康人的巨噬细胞和自然杀伤细胞中存在显著的基因表达差异[20-21]。而miRNA往往会调控一个信号通路的多个基因，并且研究发现miRNA在宿主-致病原作用网络中发挥作用。因此，笔者将介绍目前报道的结核病分子病理相关的miRNA，以及探讨其作为结核病生物标志物的可能性。

miRNA可调控机体对Mtb的免疫反应

目前，关于结核病分子病理相关的miRNA研究主要围绕在结核病患者中高表达的miRNA进行。这些在临床发病患者中高表达的miRNA，往往是抑制机体对Mtb的免疫反应。这里，笔者简单介绍一下这些miRNA在结核病患者机体免疫过程中的作用。

1. miRNA-21：Sheedy等[22]最早研究发现，miRNA-21可以抑制前炎症因子PDCD4的表达，而PDCD4可以激活NF-κB信号通路增强机体对免疫原的免疫反应。而2012年Wu等[23]和Kumar等[24]两个研究组都发现miRNA-21在Mtb感染的巨噬细胞中显著高表达。同时，Kumar等[24]研究组还发现miRNA-21通过抑制IL-12的表达，从而抑制宿主对Mtb的Th1免疫反应。因此，Mtb很可能利用miRNA-21逃脱机体的免疫反应从而使患者致病。

2. miRNA-29：已有多项研究表明，在Mtb感染后患者miRNA-29表达水平升高[25-27]。研究发现，miRNA-29通过抑制p85α和CDC42蛋白表达激活p53引发细胞凋亡[28-29]。因此，当机体受到Mtb感染后，T细胞内miRNA-29表达水平升高，诱发T细胞凋亡，从而受感染者体内Mtb大量繁殖，导致个体发病。Ma 等[30]研究发现，miRNA-29通过结合INF-γ mRNA的3′UTR而抑制INF-γ的表达；INF-γ表达水平降低同样将导致个体更容易感染Mtb。

3. miRNA-125b：Rajaram等[31]研究发现，miRNA-125b可以直接结合TNF mRNA的3′UTR，从而抑制TNF的表达。Huang等[32]则在新生婴儿单核细胞研究中发现，其胞内TNF-a蛋白水平与miRNA-125b呈负相关；在新生婴儿单核细胞中人为转入miRNA-125b的前体，可以显著降低TNF-a蛋白水平。这两个研究都提示miRNA-125b可以负调控TNF蛋白水平。与INF-γ类似，TNF蛋白水平下调同样将导致个体更容易感染Mtb。

4. miRNA-144*：miRNA-144*同样被发现在肺结核患者体内高表达。Liu等[33]在研究中将miRNA-144*前体人为转入T细胞中，结果显示外源过表达miRNA-144*将显著抑制T细胞产生INF-γ和TNF-α，并导致T细胞增殖能力显著降低。因此，miRNA-144*表达水平升高，一方面抑制T细胞增殖，另外还可以抑制T细胞产生INF-γ和TNF-α，从而导致感染Mtb的个体发病。

5. miRNA-155：miRNA-155已被研究证实参与机体先天性免疫和获得性免疫2个过程。在细菌感染后的先天性免疫中，多种免疫因子如TNF-α、IL-1β等都可以诱导miRNA-155的表达，增强机体的免疫反应。Tili等[34]则研究发现，当单核巨噬细胞受到细菌脂多糖刺激时，TNF-α的水平会显著提高并伴随miRNA-155表达水平上调。而miRNA-155表达水平上调又会提高TNF-α的表达水平，但目前这一正反馈机制如何实现尚未阐明。在获得性免疫调节方面，Rodriguez等[15]和Thai等[35]的研究都证明miRNA-155缺陷的小鼠，其B细胞和T细胞免疫都受到显著影响。miRNA-155缺陷小鼠，其免疫系统不能有效地呈递抗原激活T细胞，进而使得T细胞倾向于向Th2细胞分化。可以发现，miRNA-155可能在机体免疫反应过程中作为一个保护性的miRNA控制炎症反应所造成的组织损伤。

6. miRNA-223：Wang 等[36]研究发现，肺结核患者外周血液单核粒细胞中miRNA-223表达水平显著升高。miRNA-223功能缺失小鼠显示其体内粒性白细胞数目增多，并且形态上这些粒性白细胞更加成熟，其对激活刺激更加敏感[37]。肺结核患者发病时，中性粒细胞会浸入肺部维持基础免疫并释放趋化因子如CXCL2、CCL3、IL-6，而这些趋化因子则会招募更多的中性粒细胞到达感染位置从而消除病菌[38-39]。Dorhoi等[40]研究发现，miRNA-223可以靶向这些化学引诱物[40]。因此，一种可能的机制是miRNA-223抑制趋化因子的表达，从而减弱中性粒细胞对Mtb的吞噬作用，使得感染个体更容易临床发病。

7. miRNA-582-5p：淋巴细胞凋亡是宿主抵抗Mtb的一种免疫机制[41-42]。Liu 等[43]研究发现，结核病患者外周血单核粒细胞凋亡比例显著低于健康人群。通过基因芯片检测，发现在单核粒细胞中miRNA-582-5p显著提高。在THP-1单核细胞中外源转入miRNA-582-5p类似物，使得细胞凋亡比例显著降低。信息生物学分析及多种实验验证，FOXO1(forkhead box O1)是miRNA-582-5p的靶向基因[43]。已有研究证明FOXO1可以促进细胞凋亡[44]。因此，miRNA-582-5p通过抑制FOXO1蛋白表达，降低单核粒细胞的细胞凋亡，从而减弱机体对Mtb的免疫反应。

综上所述，结核病患者高表达的miRNA多数会负调控机体对Mtb的免疫反应，从而使被感染个体更容易发病。而miRNA-155则在机体内发挥保护性作用，当机体受到Mtb感染后，TNF-α和miRNA-155表达水平都会显著提高，miRNA-155的升高又会正反馈调控TNF-α的表达，从而增强机体对Mtb的免疫反应。因此，不同的miRNA在结核病免疫调控中发挥不同的作用，其分子机制还有待进一步深入的研究。

miRNA作为结核病诊断生物标志物的可能性

肺结核早期诊断是有效控制和治疗该病的关键[45]。目前，关于肺结核的临床诊断手段主要为痰细菌学检查和胸部X线摄片[46]。肺结核诊断最直接的证据是从患者的痰中分离培养Mtb，但是以细菌培养为依据的细菌学诊断对实验环境及技术人员要求较高，并且Mtb培养耗时较长(长达4～8周)，因此结核病诊断仍以显微镜下痰涂片诊断为主。对于肺结核的防控需要建立一种快速、准确、安全、简便和低成本的新型诊断方法。

理想的生物标志物应具有性质稳定、易于检测及敏感度高等特征。研究发现，血清中miRNA可以稳定存在而不被核糖核酸酶(ribonuclease, RNase)降解[47]，并且在多种疾病研究中都发现“某些miRNA在健康组和对照组中存在显著变化”。因此，血清中特异性的miRNA检测已成为一种新型疾病诊断标志物。由于一个miRNA可以结合并调控多个基因，因此对于单一疾病的诊断需要结合多个标志性miRNAs才能得到较为准确的诊断结果。目前，已有多种疾病选取miRNA作为疾病的诊断标志物，例如：对于非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)都可以通过多种miRNA加以鉴定[48-49]；miRNA-145和miRNA-451组合是较好的检测乳腺癌的分子标志物，等等。那么，是否可以选取在肺结核患者中高表达的miRNAs作为该病的分子诊断标志物呢？

Fu等[26]曾研究报道过与健康人群相比，活动性肺结核患者血清内有59个miRNA高表达；而Qi等[50]在2012年则发现肺结核患者血清内有90个miRNA高表达。通过交叉比对2篇文献的研究结果，笔者梳理出总共有8个miRNA在两项研究的结果中都呈现高表达，分别为：miRNA-29a、miRNA-744、miRNA-30c、miRNA-146a、miRNA-433、miRNA-93、miRNA-103和miRNA-let-7g。通过交叉比对，可以排除由于个体等偶然因素获得的假阳性结果，通过扩大样本量验证并最终确立几个miRNA作为肺结核的分子诊断标志物，从而为肺结核的诊治提供一种快速简便的新型分子诊断方法。

总结和展望

笔者总结了近几年报道的与肺结核相关的miRNA及其参与肺结核患者机体免疫的分子机制，通过交叉比对两项研究结果，笔者初步获得8个miRNA作为肺结核可能的分子诊断标志物，但是仍需要进一步的实验验证。总体来说，国内肺结核领域miRNA的研究仍集中于肺结核患者差异表达的miRNA的筛选工作，通过这些研究已发现多个在肺结核患者中差异表达的miRNAs，为进一步开展肺结核诊治的研究工作奠定了基础；而目前对于筛选获得的候选miRNA如何参与调控机体免疫反应的分子机制方面的研究则不多见。

结合其他领域miRNA的研究思路，miRNA的研究主要有两大方向：(1)miRNA的表达调控。例如，Mtb感染细胞后，机体如何提高miRNA-21、miRNA-29等miRNA的表达。通过生物信息学分析miRNA的启动子，获得可能的转录因子，进而深入研究机体是如何转录调控miRNA的表达。(2)miRNA的靶向基因研究。miRNA在体内主要是通过在转录后水平调控靶向基因的表达发挥生理功能。通过基因芯片技术结合生物信息学分析获得miRNA调控的靶向基因，将有助于我们深入研究miRNA参与调控机体免疫反应的分子机制。另外，目前的研究报道主要关注肺结核患者中高表达的miRNA，实际上那些在结核病患者中被下调的miRNA可能对于肺结核的预防或治疗更有实际意义，这也是今后肺结核防治领域miRNA研究的一个方向。

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(本文编辑：薛爱华)

Progress of pulmonary tuberculosis related microRNAs

YANG La, LI Chang-shan.

Laboratory of Microbiology, College of Medicine, Tibet University, Lhasa 850000，China

LI Chang-shan, Email: changshanli058@outlook.com

Pulmonary tuberculosis is chronic respiratory infectious disease caused byMycobacteriumtuberculosis(Mtb). According to the 2012 World Health Organization (WHO) report, about one third of the global population was infected byMycobacteriumtuberculosis, of which one-tenth people eventually developed with TB disease. China is one of the 22 TB high-burden countries in the world, has about 5 million patients, ranking second in the world. Therefore, TB has become a public health issue in China. Current research is mainly focused on tuberculosis susceptibility genes and immune protection. MicroRNA (miRNA) is a length of about 22 in eukaryotes NT of small non-coding RNA molecules. MiRNA has become the focus of biological research in nearly 20 years, which is linked with the specific site of the target gene mRNA, inhibited the expression of target genes for proteins, regulated its biological development and plays an important role in the development of the disease. Many studies have shown that miRNA play an important role in host-pathogenic immune networks, are also associated with the occurrence and development of bacterial diseases of the lungs. In-depth of miRNA function in TB disease could provide new direction for the diagnosis and treatment of the disease. Therefore, the author summarizes the advances in miRNA associated with tuberculosis, which could create opportunities for TB prevention, diagnosis and treatment.

Tuberculosis, pulmonary； microRNAs； Biological markers

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.015

850000 拉萨，西藏大学医学院基础部病原生物学教研室

李长山，Email: changshanli058@outlook.com

2014-09-15)