1例肺腺癌合并肺栓塞肺部感染患者的药学监护

[摘要] 1例44岁女性患者，因咯血入院，诊断为肺腺癌，肺栓塞。针对肺栓塞选用低分子肝素、华法林重叠抗凝治疗，患者入院12 d出现了肺部感染，给予静脉注射莫西沙星抗感染治疗3 d后调整为万古霉素，万古霉素单药治疗3 d后联合亚胺培南/西司他丁抗感染治疗一周，患者病情好转。入院18 d开始化疗，方案为：培美曲塞二钠联合卡铂。该患者在治疗上存在双重治疗矛盾，即抗凝与咯血，化疗与感染。临床药师在主要治疗矛盾的确定、抗感染药物的调整、化疗方案的评估等方面进行了药学监护。患者住院期间顺利完成第一周期化疗，状态好转出院。

[文献标识码] A

[文章编号] 1672–8157(2015)05–0275–03

[通信作者] 孙静，女，副主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：13086860156@163.com

[作者简介] 侯继秋，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：autumn0207@163.com

Pharmaceutical care on a lung adenocarcinoma patient with pulmonary embolism and pulmonary infection

HOU Ji-qiu 1, WANG Dong-xue 1, ZHU Man 2, SUN Jing 1

(1. Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun　130041, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing　100853, China)

[ABSTRACT] One 44-year-old female patient was admitted to the hospital due to hemoptysis. The diagnosis was lung adenocarcinoma and pulmonary embolism. The pulmonary embolism was treated with low molecular weight heparin and warfarin. On the 12 thday after admission, the patient developed pulmonary infection. Moxifl oxacin was given to the patient and transferred to vancomycin 3 days later. After 3 days, imipenem/cilastatin was added. The patient improved a week later. Simultaneous chemotherapy with pemetrexed disodium and carboplatin was given to the patient on the 18 thday after admission. Anticoagulant therapy and hemoptysis as well as chemotherapy and infection were contradictory during the treatment. Pharmacists assisted physicians in determining the main therapeutic contradiction, adjusting anti-infective drugs, assessing chemotherapy schedule and so on. The patient underwent the fi rst cycle of chemotherapy successfully and was discharged with the improved condition.

[KEY　WORDS] Pharmaceutical care; Clinical pharmacist; Lung adenocarcinoma; Pulmonary embolism; Pulmonary infection

肺栓塞是肺部肿瘤的常见并发症，有研究 [1-2]报道深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）在肿瘤患者中发生率高达4% ~ 20%。其主要机制之一为恶性肿瘤损伤血管内皮细胞，释放促凝物质，从而提高了血液凝血因子的活性，使血液处于高凝状态，形成血栓 [3]。一旦发生栓塞必定影响患者的抗肿瘤治疗，且抗凝治疗也可导致严重的出血事件，所以咯血合并栓塞患者的治疗需要权衡利弊。肿瘤患者因局部阻塞，出血、化疗及全身免疫力下降等原因，常伴发肺部感染，如得不到及时控制，对患者生命会产生极大威胁。笔者结合参与的1例肺腺癌合并肺栓塞同时伴有肺部感染患者的治疗，探讨该类患者的药学监护与药学服务。

1　病例概况

患者，女性，44岁，身高165 cm，体质量65 kg。2个月前无明显诱因突然出现咯血，鲜红色，量少，3 d前出现右侧胸痛，间断发作，2013年11月1日以“咯血待查”入院。

入院查体：T 36.5 ℃，P 89次·min -1，R 18 次·min -1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。双肺呼吸音粗糙，无增强及减弱，双肺可闻及少量湿啰音。辅助检查：D-二聚体 4726 ng·mL -1，血生化：ALT 20 IU·L -1，AST 62 IU·L -1，BUN 100 μmol·L -1，Cr 3.31 mmol·L -1；血常规：WBC 9.3×10 9·L -1，N% 76.1%，LYM 16.3%。肺动脉CTA示：肺动脉栓塞。肺CT示（2013年10月15日）：右肺内见多发结节状高密度影，较大者位于右肺上叶，病变边缘欠规整，可见短索条影；右肺内尚可见条形密度增高影。右肺门见点状钙化影，右肺上叶支气管管腔变窄，纵隔内见增大淋巴结。两侧胸腔内未见明显积液。诊断提示：肺部肿瘤?肺部感染。痰脱落细胞检查：送检标本内有异型细胞，形态符合腺癌。全身骨显像影像诊断：全身多发骨转移。临床诊断：肺部恶性肿瘤（腺癌，T4N2M1，Ⅳ期）、肺栓塞、肺部感染。

2　治疗经过及药学监护

针对肺栓塞选用低分子肝素、华法林重叠抗凝治疗，患者入院12 d后出现了肺部感染，给予莫西沙星氯化钠注射液（11月12日–14日，0.4 g，qd，3 d），血培养示：人葡萄球菌亚种，对莫西沙星耐药。遂将抗菌药物调整为万古霉素（11月15日–17日，1 g，q 12 h），3 d后联合亚胺培南/西司他丁（11月18日–24日，1 g，tid），联合治疗7 d，患者体温恢复正常。入院18 d（11 月18日）开始化疗，方案为：培美曲塞二钠（普来乐）0.6 g + 0.9%氯化钠注射液250 mL，卡铂（波贝）0.5 g + 5%葡萄糖注射液500 mL。培美曲塞给药前1周内肌肉注射维生素B 12 （1000 μg，qd），首次培美曲塞给药前3天口服叶酸800 μg·d -1，培美曲塞给药前1天、当天和给药后第2天给予地塞米松片（4 mg，q 12 h），给予昂丹司琼止吐，奥美拉唑抑酸保护胃黏膜等对症处理，患者共住院25 d，未发现明显与药物相关的不良反应，一般状态好转出院。

2.1 主要治疗矛盾的确定

该患者肺栓塞诊断明确，有明显的活动性出血，肺栓塞的治疗（溶栓或抗凝）可能增加出血的风险。关于肿瘤的治疗，患者的行为状态评分PS （performance status）为4分，PS评分一般要求不大于2才考虑化疗，该患者未达到化疗标准，肺栓塞可能短期内危及患者的生命，所以与患者家属沟通后确定主要治疗矛盾，首选肺栓塞治疗。该患者未见明显的呼吸困难、无血压下降及休克表现，患者血流动力学稳定且有活动性出血，所以选择抗凝治疗 [4]，早期抗凝可减少死亡及再发生栓塞事件。院内主要的抗凝药物有肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班，低分子肝素的相对分子质量较小，血小板减少症发生率较普通肝素低，出血风险相对较小 [4]，而利伐沙班适应证只批准用于骨科术后血栓的预防且该药价格昂贵，综合考虑后给予低分子肝素抗凝，初始给予4100 AxaIU，qd，监测INR为1.5左右，未达到标准，增加低分子肝素频次，4100 AxaIU，bid，监测INR为2左右，3 d后和华法林（3.75 mg）重叠抗凝，重叠抗凝4 d后，停用低分子肝素，增加华法林剂量至4.375 mg后，患者INR稳定在2.5左右，达到了专家共识要求的INR 2 ~ 3之间 [4]。也有报道 [5]癌症相关的肺栓塞对以华法林为基础的序贯抗凝治疗抵抗，其机制可能与华法林主要在肝脏代谢，且与多种药物有相互作用有关，另外癌症患者治疗药物复杂多样可能影响华法林的血药浓度，导致疗效不佳。所以该患者开始化疗后需考虑化疗药物对凝血时间及INR的影响，密切监测患者牙龈、皮肤等有无出血点，并告知患者相关注意事项。

2.2 抗感染方案的评估

患者入院12 d后体温升高至38.2 ℃，血常规：WBC 12.1×10 9·L -1，N% 80.1%，结合CT诊断肺部感染。经过抗凝治疗后，患者的肺栓塞治疗基本稳定，由于出现肺部感染，化疗暂缓，确定主要治疗矛盾为抗感染。肺部感染是肺癌晚期最常见的并发症之一，以细菌性感染为主，常见的致病菌为革兰阴性杆菌 [6]，有时可有混合感染。该患者初始抗感染药物给予莫西沙星治疗，药师认为该药物不具有优势，与医生进行沟通，医生考虑观察3 d后再调整，3 d后患者体温仍高，血培养3次中有1次为人葡萄球菌亚种，对莫西沙星耐药，药师考虑虽然不能排除该培养结果存在污染的可能性，但鉴于患者体温未下降，建议将抗感染药物调整为万古霉素 [7]。万古霉素治疗3 d后评估疗效，患者体温稍有下降，血常规：WBC 12.5×10 9·L -1，N% 76.1%，PS评分3分，仍未达到化疗标准，家属强烈要求开始化疗。为加大抗感染力度，并针对患者的致病菌可能为革兰阴性杆菌，结合我院细菌耐药监测结果（革兰阴性杆菌的比例为77.3%），建议联合抗菌活性较强的亚胺培南/西司他丁，以控制化疗可能导致感染加重的风险。联合治疗7 d后，患者的一般状态好转，血常规（11月25日）WBC 8.4×10 9·L -1，N% 76.1%，体温降至37.2 ℃，抗感染治疗有效。

2.3 肿瘤化疗方案的评估

结合《2014 NCCN非小细胞肺癌治疗指南》，化疗是腺癌Ⅲ期及Ⅳ期治疗的主要手段，目前第3代抗癌新药[包括紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、长春瑞滨、依托泊苷、培美曲塞、喜树碱类似物（伊立替康）和吉西他滨]联合铂类为晚期非小细胞肺癌一线治疗的首选方案，指南推荐含铂类的化疗方案可以延长患者生存期，改善症状控制，提高生活质量。美国FDA和EMEA批准了培美曲塞用于晚期非鳞癌的非小细胞肺癌一线化疗。一线治疗方案中，有证据表明，铂类/培美曲塞用于非鳞状细胞癌较铂类/吉西他滨疗效更优且毒性更低。患者肺部感染尚未完全控制，PS评分为3分，此时化疗存在一定的风险性，但患者及家属强烈要求用一线方案，所以确定化疗方案为：培美曲塞0.6 g联合卡铂0.5 g，针对骨转移给予帕米膦酸二钠。培美曲塞属于人工合成的多靶点抗叶酸化疗药物，其可有效的抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶及甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶的活性，进而对肿瘤细胞进行多个靶点的抑制，从而使嘌呤和胸腺嘧啶核苷酸生成物明显减少，进而抑制肿瘤细胞DNA的合成，特别是使肿瘤细胞停滞于S期，促进肿瘤细胞凋亡。患者还可行EGFR突变和ALK基因检测，如有支持可选择一线药物TKI克唑替尼治疗，但患者拒绝检测。

依据说明书培美曲塞单药治疗剂量为0.9 g（500 mg·m -2），卡铂为0.5 ~ 7.0 g。患者首次接受两药联合化疗，且合并多种疾病，一般状态稍差，为避免患者不耐受，首次给予低剂量即培美曲塞0.6 g、卡铂0.5 g。待第二周期化疗评估后给予足量。培美曲塞联合卡铂方案化疗的主要毒性反应表现为骨髓抑制、乏力和消化道反应 [8]。为减少培美曲塞引起的血液毒性，化疗前需进行预处理，通过补充叶酸，可以减少由于培美曲塞引起的不良反应。常规预处理方案为：第一次给予培美曲塞治疗开始前7 d至少服用5次日剂量的叶酸，每次400 μg，该患者化疗前服用叶酸的时间为3 d，服用叶酸时间不足5 d可能会增加出现骨髓抑制的风险，建议预处理时间短的患者可以适当增加叶酸给药剂量至800 μg，化疗后需密切关注血常规的变化。该患者化疗后复查血常规（11月18日）：WBC 9.0×10 9·L -1，N% 69.2%，（11月25日）：WBC 8.4×10 9·L -1，N% 76.1%，未出现骨髓抑制相关风险。

2.4 用药教育

患者在接受培美曲塞末次给药后21 d应继续口服叶酸，并在化疗后的第8天和第15天接受血常规检查，关注化疗药物对骨髓抑制的影响，发现血象异常及时处理，为下一周期化疗做好准备。此外该患者出院后需继续口服华法林抗凝治疗，在华法林的使用过程中，INR一般需要控制在2.0 ~ 3.0。应根据INR调整华法林的剂量，不可随意增减剂量，如增减药物剂量必须咨询医生或药师。华法林与较多食物、药物都有相互作用 [9]，应保持合理稳定的膳食结构。提供应用华法林注意事项的用药教育材料，尽量减少或避免药物带来的二次损伤。

3　讨论

该患者合并肺腺癌、肺栓塞、肺部感染，在治疗过程中面临双重治疗矛盾，即肺栓塞治疗与加重出血风险的矛盾以及患者化疗免疫力低下与加重肺部感染的矛盾。在抗菌药物的选择时，若无明确病原菌证据支持，要结合该类人群的病原菌流行病学调查结果和本院病原菌分布情况经验给药，该患者化疗时会进一步抑制免疫力，如果感染不及时得到强有力地控制，可能会带来严重的后果。该患者初始抗感染治疗选择的莫西沙星注射剂不具有优势，根据病原学结果及时调整为万古霉素行抗感染治疗，但该类人群致病菌可能为耐药的阴性杆菌，为了覆盖患者可能存在混合细菌感染，所以建议联合加强抗阴性菌的药物，以保证化疗的顺利进行。在抗肿瘤治疗方案选择时要综合考虑患者的状态、指南的推荐以及患者和家属的意愿。临床药师需要从化疗药物的选择、剂量以及预处理等方面进行文献检索并进行药学监护，协助医生保证患者的用药安全。