microRNAs与脑缺血后处理抗凋亡机制关系的研究进展

吕晓影，韩剑虹

(昆明医科大学第二附属医院 神经内科，云南 昆明 650000)



microRNAs与脑缺血后处理抗凋亡机制关系的研究进展

吕晓影，韩剑虹

(昆明医科大学第二附属医院 神经内科，云南 昆明 650000)

预适应与后适应均为机体的自我保护机制，可以减少缺血缺氧对脑组织的损伤，抑制神经细胞凋亡，减少梗死面积，但由于缺血性疾病的发生时间不可预测，缺血性后适应的研究对指导临床工作更具有可操作性及实用性，因而成为研究的焦点。凋亡为细胞的程序化死亡，在生物体生命过程中广泛存在，与jak2/stat3/bcl-2信号传导通路,PI3K/AKT通路及凋亡分子有着密切的关系。miRNA作为高度保守的一类非编码小RNA，其转录表达参与调控细胞的增殖、发育与凋亡等一系列生命活动。

缺血后适应；microRNAs；分子信号通路；凋亡分子

缺血后适应与缺血预适应对于缺血组织具有相同的保护作用，可以减轻缺血组织水肿、改善细胞功能、抑制细胞凋亡，从而减少梗死面积，改善缺血再灌注损伤。机体的凋亡通过体内和体外2条途径执行，即线粒体途径和死亡受体介导的途径。在众多的凋亡信号传导通路中，jak2-stat3信号通路及bcl-2蛋白家族备受关注。miRNA作为转录调控基因可以通过多条途径调控凋亡信号转导通路，在机体凋亡过程中扮演独特而举足轻重的角色。本文就miRNA与缺血后适应抗凋亡机制进行探讨，以期能为临床诊断、治疗疾病提供理论基础。

1 microRNA

microRNA即miRNA，是一类高度保守的长度约为22nt的非编码单链RNA，通过结合到互补或部分互补的靶mRNA实现在转录水平调控基因表达。一个miRNA可以调控多个靶mRNA的表达，每个基因亦可以通过多种miRNA进行调节；miRNA与靶基因mRNA分子的3’端非编码区(3’UTR)互补配对后，通过翻译抑制和降低mRNA分子稳定性参与靶基因表达的调控，从而在细胞的增殖、分化、生长、凋亡及机体的一系列病理生理过程中发挥作用[1]。

1.1 microRNA与脑缺血 研究表明[2]：存在6个脑特异性miRNA 即miR-9、miR-124、miR-135、miR-153、miR-183和miR-219，在缺血性脑卒中疾病中miR497、miR-1、miR-124、miR-134、miR-181、miRlet-7与神经元保护有关。Yin等[3]在C57小鼠脑缺血模型研究中证实：miR-497、miR-424、miR-1、miR-7在脑缺血后增高，其中miR-497增高最为明显，miR-497可以抑制bcl-2和bcl-w的表达诱导细胞凋亡。

1.2 microRNA与凋亡分子 在机体凋亡过程中凋亡分子bcl-2家族与caspase家族起关键作用。

Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡调节的关键因子，包括抗凋亡及促凋亡2种蛋白。Bcl-2成员按官能团的不同可分为：①bcl-2型抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-XL及其他)可以抑制细胞凋亡的孔隙形成；②促凋亡BAX型蛋白(BAX和BAK)一旦被激活即可作为直接凋亡孔隙的效应物；③促凋亡BH3-only蛋白(如Bid和BIM)可以触发BAX/BAK的激活[4]。促凋亡Bcl-2家族同源蛋白低聚在线粒体外膜创建细胞凋亡毛孔，从而导致细胞色素c释放到细胞质中，导致胱天蛋白酶级联激活和诱导细胞死亡；Bcl-2亦可以使BH3-only蛋白结构域隔离，阻断BAX和BAK的作用，从而对抗细胞凋亡[5]。另有研究证明bcl-2可以调控内质网Ca2+的释放维持细胞内Ca2+稳定，通过细胞凋亡内质网途径抑制细胞凋亡[6]。

Caspase家族(半胱氨酸蛋白酶家族)于1993年被发现，主要由大小2个亚基组成。在细胞凋亡中发挥主要作用的有2个亚组：①引发剂组：caspases-2、8、9和10负责发起胱天蛋白酶激活级联反应；②凋亡效应组：caspases-3、6和7激活后直接拆解细胞结构，破坏细胞代谢使细胞失活死亡同时抑制蛋白合成并激活额外的破坏性酶，其中caspase-3有“死亡蛋白酶”之称，起主要作用[7]。

Tang等[8]在大鼠心肌缺血再灌注模型研究中证实：miR-1的表达与bcl-2的表达呈负相关，miR-1可以在mRNA水平及蛋白表达水平调节bcl-2来调控细胞凋亡。Ouyang等[9]在星形胶质细胞凋亡研究中发现：miR-181可以影响细胞凋亡、线粒体功能及葡萄糖氧化应激，可能与miR-181针对bcl-2蛋白家族3′UTR发挥作用，负向调节bcl-2蛋白表达有关。Sun等[10]在小鼠MACO模型研究发现：在缺血半暗带miR-124表达水平明显增高，SHR-SP大鼠较SHR大鼠miR-124水平增高，miR-124可以对抗急性脑缺血损伤，抑制缺氧缺糖导致的神经细胞凋亡，miR-124可以上调bcl-2抗凋亡蛋白的表达，对神经元起保护作用。Zhang等[11]研究发现：miR-511可以增加抗辐射A549/R细胞bax的表达，从而抑制耐放射性肺腺癌细胞的生长。Ren等[12]在乳腺癌研究发现：miR -200c中的过表达显著抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡和增加的细胞凋亡率可能与caspase-3受miR -200c的过表达激活有关。He等[13]在研究中发现： miRNA-133通过对casepace-9蛋白的调节来抑制细胞凋亡。

1.3 microRNA与缺血后处理 缺血后适应/缺血后处理是2003年由Zhao等[14]首次提出并命名。Zhao等用犬心肌缺血再灌注模型发现：实验组较对照组梗死面积可减少44%。证实了缺血后适应与缺血预适应有同样效果，均可以限制梗死范围，减少缺血心肌细胞的水肿及凋亡，改善心肌功能减轻心肌缺血再灌注损伤，并将此种方法命名为缺血后适应即缺血后处理。

Baars T等[15]发现：缺血后处理可以使缺血面积从(44.9±7.7)%减少到(34.8±5.3)%，该实验证明miRNA-29B、-133A和-146B的表达可能与缺血后处理对缺血再灌注心肌的保护作用有关。Varga等[16]研究发现：缺血预处理和缺血后处理均能明显减少梗死面积，在miRNA检测中发现微小RNA -125B*、139-3P、320、532-3P、188在缺血预处理及后处理组均有明显改变。同时该实验证实：RNA-139-5P、-125B*、let-7b、-487b对心肌细胞具有明显保护作用。He等[13]在研究中证实：缺血后处理抑制心肌细胞凋亡可能与miRNA-1及miRNA-133表达上调有关。

1.4 缺血后处理与凋亡 Liang等[17]在研究中发现：缺血后处理组与手术组相比，MDA水平增高不明显，SOD水平明显增高，bcl-2蛋白表达降低，bax表达增高但bcl-2/bax值降低；骨骼肌肌动蛋白表达明显增加，炎性因子IL-6表达减少；另外检测血清CK、LDH缺血后处理组均明显低于手术组。证实缺血后处理可以通过减轻骨骼肌再灌注损伤，减少细胞凋亡。Abas等[18]证实：脑缺血后处理组MDA(过氧化指数)水平下降，线粒体内bcl-2抗凋亡蛋白水平上调。证明在脑缺血再灌注过程中，缺血后适应可以减轻脑缺血再灌注损伤，抑制细胞凋亡。Xing等[19]发现：脑缺血后处理组MDA水平明显降低，SOD活性增高；同时还发现缺血后处理组bcl-2和Hsp70(热休克蛋白)表达上调，bax异位于线粒体内，caspase-3活性下降。

2 抗凋亡信号通路

凋亡是机体细胞的程序化死亡，在肿瘤的发生、缺血再灌注损伤等病理生理过程中发挥重要作用。jak2/stat3，bcl-2信号传导通路、PI3K/AKT信号传导通路在凋亡调节过程中起重要作用而成为研究热点。

2.1 jak2/stat3/bcl-2信号通路 Stat3是STAT蛋白家族的一员。STAT 蛋白是一类含有SH2结构域的转录因子，是由受体相关激酶磷酸化然后形成多聚物或转位到细胞核中作为转录激活剂二聚体。这种蛋白质通过磷酸化响应于各种细胞因子和生长因子(包括干扰素、表皮生长因子、IL-5、IL-6、肝细胞生长因子、LIF和BMP2)而激活。

Jak2基因位于9号染色体短臂，其产物为酪氨酸蛋白激酶2。有研究表明[20]，活化IL-6结合至IL-6受体gp130(gp130属于细胞因子受体的I类家族，形成异四聚体复合物与公共信号受体)，gp130的二聚化导致成员Janus家族(JAK1，JAK2，或TYK2)的受体相关蛋白酪氨酸激酶的活化，在胞内SH2结构域的磷酸化不仅促进Stat3的活化同时也可激活 MAP激酶和PI3K/AKT信号传导通路[20]。

JAK/STAT途径，提供了蛋白质-酪氨酸激酶和转录因子之间的更直接的连接。在该途径蛋白的酪氨酸磷酸化直接影响着转录因子的定位和功能。STAT蛋白通过JAK家族的非受体蛋白酪氨酸激酶与细胞因子受体相关联的成员磷酸化。酪氨酸蛋白激酶磷酸化促进STAT蛋白的二聚化，然后易位至细胞核刺激其靶基因的转录。STAT蛋白也可激活下游的受体酪氨酸蛋白激酶,其催化磷酸化可能通过受体本身或相关非受体激酶发挥作用。

Wen等[21]在SD大鼠肠缺血再灌注模型中发现：jak2/stat3信号通路的激活与肠道再灌注损伤程度呈正相关。Xie等[22]在SD大鼠脑缺血再灌注模型研究中发现：jak2/stat3在缺血再灌注时被激活，缺血再灌注损伤后缺血半暗带凋亡细胞数目增加，并与磷酸化的jak2、stat3蛋白表达在时空上保持一致，证明jak2、stat3的活化及表达与缺血半暗带细胞的凋亡中起重要作用。Wang等[23]用RAW264.7小鼠巨噬细胞研究发现：细胞毒素作用后IL-6、IL-1b及TNF-α炎性因子的mRNA表达明显增加；同时jak家族mRNA表达被激活，且以jak2激活最为明显，家族也有相当量的表达，在jak/stat通路抑制剂组Bcl-XL/Bax及细胞凋亡的比例显著减少，bcl-2表达被激活。Du等[24]在对人的直肠细胞癌研究中证实：jak2/stat3信号传导参与了大肠癌细胞的细胞凋亡过程，jak2/stat3信号传导抑制剂可以诱导下调bcl-2的同时上调bax表达。并证明jak2/stat3信号通路诱导细胞凋亡可能与线粒体途径有关。

2.2 PI3K/AKT信号通路 PI3K为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家成员，具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶和磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K根据结构与功能不同可分为3类，以I类PI3K研究为主。此类PI3K为异源二聚体，由调节亚基p85和催化亚基p1 10构成。PI3K通过以下2种激活方式：①与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,引起二聚体构象改变而被激活；②通过Ras和p110直接结合活化[25]。活化的PI3K可以和蛋白激酶B(PKB，AKT)的N端PH结构域结合，使AKT从细胞质转移到细胞膜上，并在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)的辅助下，通过使AKT蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473)磷酸化而使其激活[26]。

AKT又称PKB或Rac，是PI3K下游主要效应物。AKT可以通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用，如：AKT可以使Bcl-2家族成员BAD磷酸化，阻止BAD与Bcl-XL结合从而抗凋亡；AKT能抑制caspase-9的活性阻止凋亡级联反应的激活；AKT能通过磷酸化MDM2影响P53的活性, 磷酸化的MDM2可与P53结合增加P53蛋白的降解对抗细胞凋亡；AKT使FOXO1磷酸化，抑制FOXO1核转位阻止其转录激活作用参与细胞生命活动调节。

Wang等[27]在大鼠心肌缺血再灌注研究中发现：缺血后处理可通过激活PI3K/AKT信号通路调节Bcl-2和Bax蛋白的表达对抗细胞凋亡、保护心肌。Xu等[28]证实氨甲酰化促红细胞生成素( CEPO )可以通过激活PI3K/AKT信号通路减轻心肌缺血再灌注损伤。Zhang等[29]在小鼠肝缺血再灌注研究中发现：PI3K-AKT通路在氦预处理(HPC)减轻肝I/R损伤作用中起着至关重要的作用。Ma等[30]研究发现：缺血后处理(IPOC)能够保护在经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)小型猪模型对缺血再灌注损伤的心肌，PI3K/AKT途径参与IPOC的心肌保护作用。Peng等[31]研究发现：远程缺血后处理(RIPOC)通过PI3K/AKT信号通路介导上调eNOS的水平，防止全脑I/R损伤大脑起神经保护作用。

2.3 jak2/stat3/bcl-2信号通路与PI3K/AKT信号通路的关系 有研究证实jak2/stat3，bcl-2信号通路是PI3K/AKT信号通路的上游转导通路，jak2受体相关蛋白酪氨酸激酶的活化，通过胞内SH2结构域的磷酸化可激活 MAP激酶和PI3K/AKT信号传导通路[20]。Tian等[32]在Wistar大鼠心肌缺血研究中发现：后处理可以通过jak2-stat3，bcl-2途径减少长时间再灌注心肌细胞凋亡，并证明jak2信号调节PI3K/AKT通路在缺血后适应中的激活，jak2信号传导通过激活下游靶的PI3K/AKT通路在缺血后适应抗凋亡过程中起重要作用。

3 microRNA与jak2/stat3/bcl-2信号通路、PI3K/AKT信号通路的调节关系

Satoshi等[33]和Yeh等[34]研究表明：let-7可以通过jak2/stat3通路及bcl-2蛋白的途径调控细胞凋亡。亦有研究发现[35-36]：mir-9和mir-219通过jak2/stat3通路在凋亡过程中发挥调节作用。Bao等[37]研究发现：IshikawaTrkB细胞的表达明显增加JAK2和STAT3磷酸化，TrkB在子宫内膜癌细胞可能通过激活JAK2/STAT3通路抑制miR-204-5p的表达促进子宫内膜癌(EC)细胞的克隆生长、迁移和侵袭。

研究发现：miR-155、96、182、21、17、605、let-7、145、miR-34家族通过调节Foxo或p53发挥对PIK3/AKT通路的调节作用，miR-101、106、22、486、221/222、200同为RNA-AKT蛋白调控网络的一部分[38]。Lian等[39]研究发现：miR-122过表达可能通过激活PI3K/AKT信号通路在肾癌细胞的进展中发挥重要作用。Mei等[40]在肺癌研究中发现：miR -141在非小细胞肺癌组织中表达显著增加，PI3K/AKT信号的拮抗剂-PH结构域富含亮氨酸重复序列的蛋白磷酸酶1 (PHLPP1)和PHLPP2，是miR-141的直接目标。证实miR-141和它的目标PHLPP1和PHLPP2在非小细胞肺癌肿瘤发生中起的关键作用。Wang等[41]在胶质母细胞瘤研究中发现：表皮生长因子受体信号传导激活下游PI3K/AKT信号，以增加在胶质母细胞瘤的基质金属蛋白酶9(MMP9)表达，miRNA -181C通过抑制AKT的磷酸化在胶质母细胞瘤抑制表皮生长因子受体信号传导依赖的MMP9的激活。Liu等[42]研究发现：miR-203直接负调控PI3K表达，抑制内源性的miR-203可提高PI3K的表达，加强和促进髓间充质干细胞的存活。研究发现[43]，mir-124通过抑制PI3K/AKT下游靶信号ROCK1 M17细胞表达在神经元分化过程中促进轴突生长和伸长。

4 展望

脑缺血性疾病具有发病率高、致残率高、复发率高的特点，对人类健康及生活质量构成极大威胁。脑缺血疾病治疗的关键是及时恢复血供，挽救缺血半暗带尚未坏死的细胞，但恢复血供的同时会造成再灌注损伤。以上研究已经明确缺血后处理抑制细胞凋亡，减轻再灌注损伤，对缺血组织起保护作用。miRNA作为基因调控因子与脑缺血、再灌注损伤、缺血后处理及细胞凋亡均有莫大关系。但目前miRNA在脑缺血后处理抗凋亡过程中的作用还未见报道。

在脑缺血后处理抗凋亡作用中miRNA扮演一个什么角色，有哪些miRNA发挥了作用，作用机制是什么仍不十分清楚。依据文中所述证据链，本研究推测某些microRNA通过凋亡信号通路如jak2/stat3 /bcl-2信号通路、PI3K/AKT信号通路调控凋亡蛋白bcl-2家族或caspase蛋白家族等凋亡分子参与脑缺血后处理抗凋亡过程。课题组将对这一推断进行相关研究，希望能为临床提供理论依据。未来有望通过量化某些指标，如通过检测血液某些miRNA的含量对脑缺血疾病的诊断及治疗效果做出及时判断，亦可以通过miRNA抑制剂或激动剂对疾病做靶向治疗。

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(编校：王俨俨)

Progress on relations of microRNAs and anti-apoptotic mechanisms of cerebral ischemia postconditioning

LV Xiao-ying, HAN Jian-hong

(Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650000)

Ischemic preadaptation and ischemic postconditioning are the self-protection mechanism of the body, can reduce blood anoxic injury of brain tissue, inhibit nerve cell apoptosis, and reduce infarction area. However, due to the time of occurrence of ischemic disease is unpredictable, ischemic postconditioning research to guide clinical work more operational and practical, and thus become the focus of research. Apoptosis of programmed cell death is widespread in the process of biological life and has a close relationship with jak2/stat3/bcl-2 signaling pathway, PI3K/AKT signaling pathways and apoptotic molecules. microRNA as a class of highly conserved non-coding small RNA, its transcriptional expression involved in regulating cell value, development and apoptosis in a series of life activities.

ischemia postconditioning; microRNAs; molecular signal pathways; apoptotic molecules

吕晓影，女，硕士在读，研究方向：脑血管病，E-mail:1039345697@qq.com；韩剑虹，通讯作者，女，硕士，副主任医师，研究方向：脑血管疾病，E-mail：honghj8@126.com。

[文献标识码] A [文章编号] 1005-1678(2015)08-0182-05