甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的研究进展

郭中豪 葛志敏 高飞

综 述

甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的研究进展

郭中豪 葛志敏 高飞

甲状旁腺激素(PTH)在骨代谢中具有促进骨骼重建、增加骨密度的作用, 因此有效的应用新型的骨形成促进剂PTH, 将为骨质疏松症等代谢性骨病提供新的药物选择。

甲状旁腺激素；骨质疏松症；研究进展

骨质疏松症(osteoporosis, OP)的特点是骨吸收大于骨形成, 进而导致骨折发生的风险性增加, 即使是在轻微创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。临床上, 在骨折未发生前,骨质疏松症常常没有明显的临床症状, 因而也未引起人们的注意, 而一旦发生骨折, 将严重影响患者的日常活动和生活质量, 大大增加了患者的病残率和死亡率。目前临床上用于治疗骨质疏松症的常用药物有降钙素、双磷酸盐和雌激素类药物, 虽然取得了一定疗效, 但由于这些药物只能抑制骨吸收, 不能促进骨形成, 因此只能延缓疾病的发展, 无法治愈疾病。近年来, 骨形成促进剂受到广泛关注, 而PTH是目前唯一由美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的骨形成促进剂。

1 PTH结构及功能

甲状旁腺激素是甲状旁腺分泌的, 由84个氨基酸组成的一条多肽链, 分子量约为9500, 主要作用于骨骼、肾脏,是维持钙、磷代谢平衡的重要激素之一。PTH对肾脏的作用是促进钙的重吸收, 减少钙从尿中排泄, 增加磷的排泄, 防止血液中磷浓度升高, 激活1,25-二羟基维生素D3的合成,间接提高肠道对钙的重吸收。PTH对骨的作用是增加骨密度、骨强度和骨连接, 从而改善骨的微结构, 同时增加骨矿物的溶解速度, 增加了钙、磷在血液中的释放, 使血钙、血磷水平提高[1]。PTH对骨和肾脏的作用是相互协同的, 当血钙水平降低时, PTH分泌增加, 通过促进肾小管对钙的重吸收及骨组织溶解骨钙入血等途径来升高血钙, 反之, 血钙过高会使PTH分泌减少, 肾脏发挥保磷作用, 并同时减慢骨矿物的溶解速度, 有助于血钙水平的降低[2]。

2 PTH促进骨形成的机制

2.1 PTH抑制成骨细胞凋亡 既往已有大量研究表明PTH介导的促骨合成效应是通过抑制成骨细胞凋亡而实现的, Jilka等[3]对SAMR1和SAMP6两种不同品系小鼠用400 ng/kg的重组人甲状旁腺激素(rhPTH)(1-34)皮下注射4周后发现成骨细胞凋亡率明显下降, 说明甲状旁腺激素的抗凋亡效应是由于激素对成骨细胞和骨细胞的直接作用, 而不是通过增加前成骨细胞增殖而实现的。此种效应可以被环磷酸腺苷(cAMP)的协调剂dibutyrul cAMP所模拟, 但不具有腺苷酸环化酶的能力, 所以被PTH(1-34)阻断, 因此PTH对成骨细胞的凋亡作用也是通过cAMP/PKA信号传导途径介导的。另外在一项成骨细胞体外培养实验中发现, PTH在细胞融合前有抗细胞凋亡的作用, 但当细胞融合后, PTH却有促细胞凋亡的作用[4]。

2.2 PTH促进前成骨细胞向成骨细胞分化 骨髓间充质干细胞(BMSC)有较强的自我繁殖和多向分化能力, 在不同的培养条件下可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等,研究报道PTH促进骨形成和吸收的双重作用取决于PTH的作用时间和给药方式[5]。张玲等[6]用不同剂量的重组人PTH(1-34), 在不同时间作用于兔骨髓基质干细胞, 然后用MTT法和碱性磷酸酶活性测定分别检测人骨髓间充质干细胞的增殖及成骨分化能力, 结果显示间断的应用PTH有利于兔骨髓间充质干细胞的增殖及向成骨细胞的分化。

2.3 PTH对成骨细胞的自分泌作用 PTH能刺激成骨细胞产生胰岛素样生长因子1(IGF-1)、转化生长因子(TGF)等细胞因子, 然而这些细胞因子又通过自分泌或者旁分泌的方式对骨代谢进行调节。Bikle等[7]给予正常小鼠皮下注射PTH(80 μg/kg), 然后对小鼠胫骨的矿物质含量、骨皮质厚度、骨形成速率及成骨细胞活性标志物的表达水平进行评估, 结果显示IGF-1基因敲除的小鼠上述指标均低于野生小鼠。

2.4 PTH使骨衬细胞转化为成骨细胞 骨衬细胞是由成骨细胞完成成骨功能后, 由立方体变成扁平状并覆在静止的骨表面形成的。Leaffer等[8]用PTH间歇处理卵巢切除的大鼠5 d, 结果显示PTH处理组骨松质表面的成骨细胞数量增加,而覆盖在静止骨骼表面的骨衬细胞数量减少, 对成骨源性的细胞核进行计数, 发现细胞核数量增加不明显, 该研究说明了骨衬细胞可以转化为成骨细胞, 导致了成骨细胞数量的增加, 而非成骨细胞自身增殖的结果。

3 PTH治疗骨质疏松症的临床应用

PTH已经作为一种新的促进骨形成药物, 应用于骨质疏松症的临床治疗。女性在绝经期雌激素减少, 破骨细胞增殖活化, 使骨吸收增加, 骨形成减少, 最终导致骨质疏松症。Henriksen等[9]将对绝经后女性进行随机、双盲实验, 将其分为口服rhPTH(1-31)治疗组、安慰剂组和在非盲情况下皮下注射特立帕肽组,24周后结果显示在rhPTH(1-31)治疗组手臂骨密度(BMD)值与基线值相比增长了2.2%, 安慰剂组手臂BMD则没有观察到变化, 非盲情况下皮下注射特立帕肽组患者手臂BMD增加了5.1%, 同时在口服rhPTH(1-31)治疗组骨形成的标志物骨钙素分别在4、12、24周增加了32%、21%、23%, 而骨吸收标志物血清Ⅰ型胶原C端肽(CTX-1)的水平没有显著增加, 该研究表明给予绝经后女性应用rhPTH(1-31)导致骨形成, 而没有导致骨吸收。男性患者虽仅占到全部骨质疏松症患者的25%, 但男性患者髋部骨折的发病率和死亡率均不同程度的高于女性患者。目前关于PTH治疗男性骨质疏松症患者已有大量研究, Kurland等[10]认为PTH可以增加男性骨质疏松症患者腰椎、股骨颈BMD, 且骨转换标志物也能快速增加。Finkelstein等[11]观察了83例男性骨质疏松症患者, 其中28例应用rhPTH(1-34)40 μg/d治疗6个月后发现腰椎及股骨颈BMD明显增加, 且比阿伦磷酸钠10 mg组明显。

4 PTH应用的安全性

特立帕肽是人的PTH类似物, 经过大量临床试验发现特立帕肽在治疗过程中存在一些副作用, 目前已知的特立帕肽不良反应中最严重的是骨肉瘤的发生, 最初的研究表明, 长期、大剂量特立帕肽作用于大鼠, 会导致大鼠骨肉瘤的发生风险增高, 故建议有Paget骨病、骨骼植入放疗史等具有骨肉瘤潜在发生风险的患者应避免使用[12]。特立帕肽注射后的其他不良反应包括背痛、恶心、头痛、头晕和肌肉痉挛等,而这些不良反应的发生与患者年龄及给药剂量无显著关系。研究已知PTH对骨代谢的作用是双重的[5], 因此应用PTH后,随着松质骨骨量的增加而来的是皮质骨丢失, 如果皮质骨丢失, 那么富含皮质骨的部位就有骨折的危险。除此之外, 特立帕肽还可以增加尿钙和血尿酸水平, 所以有肾结石和痛风病史的患者也应尽量避免使用特立帕肽[13]。

5 小结

目前PTH在临床上的应用还处于起步阶段, 关于PTH对各部位骨组织的骨矿含量、骨质量、骨折发生率的影响及副作用也有待做进一步深入研究。随着人口老龄化, 骨质疏松症的用药量和用药金额将逐年增加, 目前已有的PTH制剂费用比较昂贵, 不适于普及, 因此使用制造价格便宜、功能单一、疗效显著且副作用小的PTH制剂, 将会为治疗骨质疏松症等代谢性骨病提供较好的医学前景。

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[6]张玲, 陆瑛, 李雅娜.重组人甲状旁腺激素(1-34)影响兔骨髓间充质干细胞增殖及向成骨细胞分化的量效关系.中国临床康复,2006,10(41):10-12.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.08.197

2015-01-28]

山西省科技厅科技发展计划项目(项目编号：2013 0313022-4)

030001 山西医科大学第一临床医学院

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