生物标志物对乳腺癌早期诊断、预后判断的展望

王敏红（综述） 陈方满*（审校）

（皖南医学院第一附属医院医学影像中心，安徽 芜湖 241001）

生物标志物对乳腺癌早期诊断、预后判断的展望

王敏红△（综述） 陈方满*（审校）

（皖南医学院第一附属医院医学影像中心，安徽 芜湖 241001）

乳腺癌；生物标志物；早期诊断；预后判断

国际癌症研究机构（IARC）统计显示乳腺癌的发病率日渐增高，是导致女性死亡的一大原因。据估计，全球范围内有超过100万新发病例。我国女性乳腺癌的发病率及病死率也呈逐年增加趋势，每年有超过40万患者死亡，是女性癌症死因的第6位。

早期诊断乳腺癌和预测患者预后是临床一大难题。对乳腺癌进行筛查和检测常规用乳腺钼靶摄影，但是，它对中老年妇女显示效果最好，对年轻女性致密型乳腺则显示不佳，假阳性率高，且有滞后性。某些生物标志物对此具有巨大潜力，但目前多数生物标志物仅应用在实验中，在临床实践中仍然无法常规使用。近些年来，国内外学者对乳腺癌生物标志物做了大量研究，笔者筛选出几种对于乳腺癌早期诊断、预后判断有显著作用的生物标志物做一简单综述。

这些生物标志物包括以下两大类：①三个独立的生物标志物组合，包括尿激酶依赖性纤溶酶原激活系统（uPA），纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）和Thomsen-Friedenreich（TF）抗原。②乳腺球蛋白，骨桥蛋白，骨连接蛋白，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和沉默调节蛋白（SIRT）。

1　uPA、PAI和TF

uPA、PAI和TF是目前已知的生物标志物中的最佳组合，uPA在实体肿瘤的侵袭和转移中发挥作用，uPA和它的抑制剂PAI-1，是第一个得到临床证实的肿瘤标志物，可作为常规对乳腺癌患者判断预后的评估方法，其在肿瘤组织中的表达与肿瘤复发率、生存时间的长短关联密切［1］。TF抗原是一种异常糖基化的碳水化合物，存在于包括乳腺癌的80%腺癌中，已被证实参与肿瘤细胞的黏附和迁移［2］。

Qin等［3］报道显示uPA能检测到83%～87%绝经前乳腺癌，而TF抗原，对不典型乳腺癌和绝经后乳腺癌检测效果更好，达到81%～83%；uPA和TF的组合能检测到84%～92%的绝经前和绝经后乳腺癌。对于uPA和TF的组合，若与PAI-1联合检测乳头抽吸液，能发现97%～100%乳腺癌。然而，这些仍然需要大量的临床实践来进一步验证。

2　乳腺球蛋白（Mammaglobin，MAM）

乳腺球蛋白存在于正常乳腺和乳腺癌中，但乳腺癌患者血清中的浓度比正常对照组中要高。一项研究发现［4］，早期乳腺癌血清乳腺球蛋白阳性率为23.4%，而到了中晚期这一数值上升至82.9%。表明血清乳腺球蛋白浓度与乳腺癌发展有关。MAM还预示有淋巴结的转移。Luo［5］发现，利用乳腺球蛋白能够检测到72%的淋巴结转移；当与GCDFP-15（毛囊肿病流体蛋白-15）生物标志物相结合时则能检测到83%的转移。但乳腺球蛋白作为一种诊断乳腺癌和判断有无转移的生物标志物尚需要更多的研究来验证。

3　骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）

骨桥蛋白是一种磷酸化糖蛋白，能够与细胞表面整合素相结合，由于它的粘合性能，有学者提出了骨桥蛋白在肿瘤的侵袭和转移中发挥作用的假设。Thorat［6］研究显示骨桥蛋白mRNA表达与乳腺癌的侵袭和转移有很大关系，骨桥蛋白增高预示着肿瘤恶性度较高及预后不良。

骨桥蛋白有三种剪接变体：骨桥蛋白-A，骨桥蛋白-B和骨桥蛋白-C。骨桥蛋白-A和骨桥蛋白-B存在于乳腺癌和正常乳腺中，而骨桥蛋白-C在乳腺癌中选择性表达，使得骨桥蛋白-C能作为乳腺癌的潜在标志物。Pang H［7］发现，与对照组相比，乳腺癌患者骨桥蛋白-C水平更高，且与肿瘤进展、淋巴结转移及复发密切相关。

Li等［8］报道表明，骨桥蛋白是通过激活丝氨酸酶磷酸化使得上皮向间质转化，从而诱发乳房癌，已经证实肿瘤组织和血液中较高的骨桥蛋白水平与乳腺癌的不良预后相关。但有关骨桥蛋白在乳腺癌发生、发展过程中的作用目前知之甚少。加拿大研究人员Bramwell［9］的一组随机试验中，对667例绝经后对激素敏感的早期乳腺癌患者的骨桥蛋白水平及其临床预后进行统计分析，发现其与预后之间没有明显相关性，但骨桥蛋白升高的水平与肿瘤复发有关联。这表明，骨桥蛋白可作为监测转移的生物标志物，但对监测复发仍需要更多试验进行评估。

4　骨连接蛋白（Osteonectin，ON）

骨连接蛋白又名SPARC，即富含半胱氨酸（Cys）的酸性蛋白（secreted protein acidic and rich in cystein），由成骨细胞合成、分泌，参与了骨矿化的形成。ON可能参与和调节微钙化的形成，从蛋白水平说明乳腺癌组织中微钙化的形成不再是一个被动、退化的过程，而是一个由多种钙相关蛋白参与的主动形成过程［10-11］。近年来，大量研究显示，ON作为恶性转化的分泌性细胞因子，参与了多种肿瘤的发生、发展、转移及预后［10-11］。但ON与乳腺癌恶性钙化形成的关系国内外偶有报道，但缺乏系统研究。

5　成纤维细胞生长因子受体2（Fibroblast growth factor receptors 2，FGFR2）

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族包括四个已知受体，这些受体具有酪氨酸激酶主导的在成纤维细胞生长因子（FGF）配体的存在下发生作用。几项研究已经发现FGFR2基因多态性在乳腺癌的易感性、乳腺癌的进展和转移中发挥非常大的作用。Kim［12］研究发现，FGFR2维持肿瘤始动细胞（tumor-initiating cells，TICs）和促进其致瘤性。首先，他们从被诱发乳腺癌的小鼠中分离CD29high/CD24+，并将它们注射到NOD/SCID小鼠，他们观察到与对照组相比，FGFR2在TICs中优先表达，且mRNA上具有约22倍的增加。若用药物抑制FGFR2表达，肿瘤细胞的更新和生长速率则急剧下降。此外，他们发现26例乳腺癌患者中2例患者FGFR2表达水平显著增加，达到32～293倍；从乳腺癌患者中分离出来的高表达FGFR2的TICs能诱发NOD/SCID小鼠生成多种肿瘤。

6　沉默调节蛋白（Sirtuins，SIRT）

沉默调节蛋白（SIRT）基因是一高度保守家族，保守SIRT域具有催化活性，负责与NAD+结合。在不同的生理过程，如生存、凋亡、分化、应激反应中均起一定的作用。哺乳动物中已发现七种沉默调节蛋白，它们位于不同的亚细胞区域，SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体；SIRT1、SIRT6和SIRT7位于细胞核内，SIRT2位于细胞液中。

SIRT3负责靶向参与多种酶不同的氧化途径，与细胞内活性氧的水平以及与年龄相关的疾病包括癌症密切相关。Finley［13］研究表明，40%的乳腺癌患者出现SIRT3基因的缺失，其增强了乳腺肿瘤的发生和进展。Ashraf［14］研究的一组淋巴结转移癌中SIRT3高表达，表明其与转移有关，因此，它被归类为肿瘤抑制基因。

早期诊断乳腺癌和判断预后，预防复发和提高患者生存率，同时降低发病率，是目前临床急需解决的一大难题。乳腺癌生物标志物的临床潜能巨大，所进行的研究也非常多，我们选择了几个生物标志物，在肿瘤的发生、发展、复发及转移过程中起到不同程度的作用，对诊断早期乳腺癌和判断预后有较大价值。但要把新的研究成果转化为临床实践仍存在较大的差距，因此，有必要采用大样本、周期长的临床实验来进一步验证这些生物标志物。

［1］Duffy MJ.Urokinase plasminogen activator and its inhibitor，PAI-1，as prognostic markers in breast cancer： from pilot to level 1 evidence studies［J］.Clinical chemistry，2002，8（48）：1194-1197.

［2］Glinsky VV，Glinsky GV.The role of Thomsen-Friedenreich antigen in adhesion of human breast and prostate cancer cells to the endothelium［J］.Cancer research，2001，61（12）： 4851-4857.

［3］Qin W，Gui G，Zhang K，et al.Proteins and carbohydrates in nipple aspirate fluid predict the presence of atypia and cancer in women requiring diagnostic breast biopsy［J］.BMC cancer，2012，12（9）：52.

［4］Lee GW，Kim JY，Koh EH，et al.Plasma human mammaglobin mRNA associated with poor outcome in patients with breast cancer［J］. Genetics and Molecular Research，2012，11（4）：4034-4042.

［5］Luo MH，Huang YH，Ni YB，et al.Expression of mammaglobin and gross cystic disease fluid protein-15 in breast carcinomas［J］. Human pathology，2013，44（7）：1241-1250.

［6］Thorat D，Sahu A，Behera R，et al.Association of osteopontin and cyclooxygenase-2 expression with breast cancer subtypes and their use as potential biomarkers［J］.Oncology letters，2013，6（6）：1559-1564.

［7］Pang H，Lu H，Song H，et al.Prognostic values of osteopontin-c，E-cadherin and beta-catenin in breast cancer［J］.Cancer epidemiolo gy，2013，37（6）：985-992.

［8］Li NY，Weber CE，Mi Z，et al.Osteopontin up-regulates critical epithelial-mesenchymal transition transcription factors to induce an aggressive breast cancer phenotype［J］.J Am College of Surg，2013，217（1）： 17-26.

［9］Bramwell VH，Tuck AB，Chapman JA，et al.Assessment of osteopontin in early breast cancer： correlative study in a randomised clinical trial［J］.Breast cancer research，2014，16（1）： R8.

［10］杨光，张祥宏，张静，等.乳腺癌组织中骨桥蛋白和骨连接蛋白的表达及其与微钙化形成的关系［J］.中华放射学杂志，2006，40（9）：953-956.

［11］户燕姣，赵树鹏，齐凤杰.浸润性乳腺癌中OPN和MK蛋白的表达及临床意义［J］.临床与实验病理学杂志，2010，26（1）：22-26.

［12］Kim S，Dubrovska A，Salamone RJ，et al.FGFR2 promotes breast tumorigenicity through maintenance of breast tumor-initiating cells［J］.PloSone，2013，8（1）： e51671.

［13］Finley LW，Carracedo A，Lee J，et al.SIRT3 opposes reprogramming of cancer cell metabolism through HIF1alpha destabilization［J］.Cancer Cell，2011，19（3）： 416-428.

［14］Ashraf N，Zino S，Macintyre A，et al.Altered sirtuin expression is associated with node-positive breast cancer［J］.British J Cancer，2006，95（8）： 1056-1061.

R737.9

A

1671-8194（2015）26-0038-02

皖南医学院中青年科研基金项目（编号：WK2012F25）