替加环素合成工艺研究

【摘要】目的　探析并改进替加环素的合成工艺，为提高其应用价值提供依据。 方法　以米诺环素作为原料，经过硝化、还原、成盐酸盐、亲核取代反应等合成制得替加环素。 结果 替加环素总收率为42.2%，纯度为99.9%，差向异构体＜0.1%。 结论 本研究优化了替加环素合成工艺，且得到高质量产品，为工业化生产提供了重要依据。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.07.183

作者单位：318000台州，浙江海正药业股份有限公司

Research on Synthetic Process of Tigecycline

LIU Zibing Zhejiang Hisun pharmaceutical Limited by Share Ltd，Taizhou 318000，China

【Abstract】

Objective To analyze and improve the synthetic process of Tigecycline and provide the basis for enhancing its application value. Methods With Minocycline as raw material，Tigecycline was synthetized through nitration，deoxidation，hydrochloride synthesis，nucleophilic substitution，etc. Results The overall yield of Tigecycline was 42.2%，its purity was 99.9%，and its epimer was less than 0.1%. Conclusion This research optimizes the synthetic process of Tigecycline so as to obtain high-quality products，providing an important basis for the industrialized production of Tigecycline.

【Key words】Tigecycline，Synthesis process，Minocycline

替加环素也称为9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，化学名为（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-双（二甲氨基）-9-[（叔丁基氨基）乙酰氨基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺。替加环素原研开发公司为惠氏，是首个获批静脉内给药的甘酰胺环素类抗生素。替加环素抗菌谱广，起效迅速，抗菌效果强。目前替加环素的合成主要以米诺环素为原料，经过硝化、还原、硫酸盐等步骤成盐酸盐，再与N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐反应生成 ［1］。本研究对该合成工艺进行了优化，不仅简化了操作，还提高了收率，现报道如下：

1　药物与仪器

1.1　药物

药用级米诺环素（来源于华北制药）；N-叔丁胺基乙酰氯盐酸盐（来源于安徽联创医药公司）；工业级正庚烷、异丙醇、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；浓硫酸、硝酸钾、盐酸、无水亚硫酸钠。

1.2　仪器

高效液相色谱仪（Agilent 1200型，美国Agilent公司），真空干燥箱（DZF6050型，上海新诺仪器厂），旋转蒸发仪（LR4000型，德国Heridolph），液-质联用仪（LC/MSD G6300型，美国Agilent公司），核磁共振仪，熔点仪（WRR型，上海精科公司），循环水式真空泵（SHZ-D，美国Agilent公司），增力电动搅拌器（JJ-1，金坛医疗仪器厂）。

2　方法

2.1　制备9-硝基米诺环素硫酸盐

向20 L反应釜中加入8 L浓硫酸，温度降至-5℃，分批加入2.5 kg米诺环素，通氮气以至全部赶走HCl气体，分批加入650 g硝酸钾，维持反应温度0℃～5℃，3～5 h，进行液相检测至反应完全。向上述反应液中快速加入冷却至10℃以下的正庚烷、异丙醇混合液，搅拌，抽滤，采用异丙烷、正庚烷混合液洗涤，得4.2 kg棕黄色固体，无需纯化，进行下一步。

2.2　制备9-氨基米诺环素硫酸盐

向50 L反应釜中加入中间体3，加2.5 L水和15 L甲醇，冷却，搅拌，氢化，保温，液相检测至反应完全，抽滤，采用甲醇洗涤滤饼，合并滤液，滴加25 L正庚烷和75 L异丙烷，搅拌、抽滤、干燥，得3.1 kg棕黄色固体，无需纯化，进行下一步。

2.3　制备9-氨基米诺环素盐酸盐

向20 L反应釜中加入12.4 L水，通氮气，降温至0℃，加中间体4，滴加1.62 L浓盐酸，加浓氨水调节等，得1.8 kg黄色固体，无需纯化，进行下一步；采用液相色谱归一化法。

2.4　制备替加环素

向50 L反应釜中加入加入11.7 L水，氮气保护，加中间体4，分批加入2.07 kg N-叔丁胺基乙酰氯盐酸盐，液相检测至反应完全；滴加浓氨水，加10.3 L甲醇、9.8 L二氯甲烷，搅拌，分液，采用氨水调节，加15 L二氯甲烷，搅拌，分液，萃取，有几层采用无水硫酸钠干燥；抽滤，采用甲醇洗涤滤饼，合并滤液，加6 L乙酸乙酯，浓缩，抽滤，得1.8 kg替加环素粗品；向50 L反应釜中加入加入10 L丙酮和替加环素粗品，搅拌，加甲醇，升温搅拌至有固体析出，搅拌，抽滤等，得1.4 kg替加环素精品；在加入醋酸异丙酯7 L，制得替加环素成品1.25 kg。

3　结果

替加环素总收率为42.2%，纯度为99.9%，差向异构体＜0.1%。

4　讨论

替加环素是一种广谱抗生素，作用机制类似于四环素类抗生素，通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA进入，阻断氨基酸结合肽链，从而阻断细菌蛋白质的合成，限制细菌生长的作用 ［2］。替加环素可治疗成人腹内感染、复杂皮肤及软组织感染等，效果显著 ［3］。本研究替加环素纯度高，工艺简便，适合大规模生产。

本研究的硝化试剂是采用硝酸钾替代发烟硝酸，条件温和，杂质少，差向异构体小；且产品中含无机盐，不易吸水，可稳定化合物。本研究还严格控制反应温度，并采用分批少量的加入方式及充分去HCl气体的方式加快反应速度，从而减少杂质生成。本研究采用正庚烷和异丙醇体系代替乙醚，可提高工业生产安全性 ［4］。还原时，采用甲醇和水联合作为溶剂可缩短还原时间。采用有机溶剂处理得到中间体4，可减少有机溶剂的使用，得到更高收率，并去除一部分差向异构体。粗品精制时，采用醋酸异丙酯打浆法去除差向异构体，无需加热，可有效溶解差向异构体。

综上所述，本研究通过各种手段优化了硝化、还原、成盐反应等工艺过程，不仅操作简单，还得到产品质量高于原研品的替加环素，适合工业化生产。