胰腺神经内分泌肿瘤的诊疗现状及研究进展

黄飞，汤地

（1.肇庆市第一人民医院 普通外科，广东 肇庆 526000；2.中山大学附属第一医院 普通外科，广东广州 510000）

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是一类罕见疾病，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率约为1/10万～4/10万，约占所有胰腺肿瘤的1%～2%[1]。大多数病例以散发性为主，但同时也可是各种综合征的部分，如多发性内分泌腺瘤，希佩尔-林道病，结节性硬化症，神经纤维瘤病等。恶性PNETs约占胰腺恶性肿瘤的1%，发病高峰年龄为40～69岁，男女比例为1.33:1。

基于伴随相应内分泌症状的与否，PNETs可分为功能性和无功能性两类。目前外科治疗仍是PNETs最主要的治疗手段，但随着近年来对PNETs发病机制的研究逐渐深入，生长抑素类似物、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物已用于对其的治疗，这为PNETs患者尤其是晚期患者带来了新的希望，本文就近年来PNETs的诊治现状及研究进展作一介绍。

1 分类、分级与分期

人类胰岛细胞主要分为α细胞、β细胞、δ细胞及PP细胞等，每一种细胞均有可能成为PNETs的组织来源。功能性PNETs常因分泌过多的内分泌激素而产生相应的临床症状，约占PNETs的40%～55%。功能型分泌激素如胰岛素、胃泌素及胰高血糖素，它们大量产生并分泌到血液中，有利于早期生化检测。最常见的PNETs为胰岛素瘤和胃泌素瘤；其他的功能性PNETs相对少见，包括胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、胰多肽瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤、促肾上腺皮质激素瘤、生长激素释放激素瘤及胆囊收缩素瘤。

在组织学上无功能性PNETs（nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors，NF-PNETs） 与功能性PNETs无明显差异，但由于不能分泌大量内分泌激素以引起相应的临床症状，NF-PNETs往往在肿瘤转移后才被发现。其主要临床表现为因肿瘤生长引起的占位症状，胰头部多见，部分肿瘤常见有局部侵犯与远处转移情况，恶性比例超过50%，但5年存活率仍达30%～44%。

通过对PNETs的临床形态学特点（如肿瘤尺寸、转移与否、临床症状的类型）与病理组织学特征（分化的高低程度、核分裂象的数目、脉管侵犯情况）全面的分析，Muniraj等[1]提出了PNETs临床病理危险因素的分层模型。根据WHO-2010分级系统，依据Ki-67标记指数和有丝分裂计数（每10个高倍视野下观察），PNETs被分为了高分化肿瘤（G1，G2），低分化肿瘤（G3）。见表1。

表1WHO-2010 PNETs分级系统

长时间以来，在外科领域尚未有一个能应用于临床实践且能评估PNETs患者预后的分期系统。由于实体瘤TNM分期系统的广泛应用，研究人员探索其是否能应用于PNETs。欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和美国癌症联合会（AICC）分别针对PNETs提出了相应的TNM分期系统，两者在评估区域淋巴结与远处转移方面具有一致性，但却在判断肿瘤局部情况方面有所不同，两标准都认为具备可重复性（见表2）。

2 临床诊断

2.1 临床表现

功能性PNETs会分泌过量的内分泌激素，从而引起的相应的临床症状。临床上最常见的功能性PNET为胰岛素瘤，多为良性，恶性少见，10%为多发，大量胰岛素分泌可导致顽固性低血糖，并可引起相应的神经糖肽症状与交感肾上腺症状[2-3]。其次为常见的功能性PNET为胃泌素瘤，也称卓-艾综合征，为较多见的恶性功能性PNETs，单发常见，多见于恶性，临床表现包括消化性溃疡并发症、顽固或复发性消化性溃疡及腹泻。胰高血糖素瘤较为少见，多为恶性，临床表现复杂多样，除糖尿病、重度体重减轻及腹泻外，其特征性的表现为呈周期性发作的坏死性游走性皮疹，多见于受摩擦部位。临床上VIP瘤较为罕见，特征性临床表现包括大量水样腹泻以及腹泻引起的低血钾与胃酸缺乏。而生长抑素瘤因缺乏相应的特异性症状，常只在腹部手术中偶然发现。NF-PNETs的主要临床表现则为肿瘤生长导致占位压迫症状，常见有黄疸、胰腺炎、十二指肠梗阻等。

表2AJCC和ENETS标准在胰腺神经内分泌肿瘤分级中的比较

2.2 定性诊断

因为功能性PNETs分泌各种内分泌激素，所以血清特异性激素的水平成为疑诊功能性PNETs的第一步（见表3）。而对于40%～60%的PNETs为无功能肿瘤，难以依靠血清激素水平判断，那么在实验室检查中就必须依靠一些相关的肿瘤标记物。其中嗜铬颗粒蛋白A（CgA）的应用最为广泛，约72%～100%的NF-PNETs患者CgA水平上升，但是CgA水平是高度可变的，限制性为50%～80%。CgA在早期NF-PNETs中的诊断敏感性＜50%，但在转移性NF-PNETs中的敏感性可上升至60%～100%。因此，CgA表达水平可以在一定程度上反映肿瘤负荷大小，PNETs的进展与复发情况[4]。此外，胰多肽（PP）、突触素（Syn）、胰腺抑素（Pancreastatin）、神经特异性烯醇化酶（NSE）等也在NF-PNETs的诊断中发挥重要作用。2014年有研究发现肝素酶表达水平伴随肿瘤分级和远处转移显著升高[5]。近年来随着对PENTs基础研究的深入，发现许多与PENTs疾病发生发展相关的基因突变，如DPC4/Smd4、MEN1、p16/MTS1、以及HER-2等，这些基因水平的变化显示与肿瘤进展相关，所以也具有一定的参考诊断价值[6]。

表3 功能性胰腺神经内分泌肿瘤的诊断标准

2.3 定位诊断

在PNETs的定位诊断与分期中，影像学检查具有重要价值，最常用的检查方法为CT与MRI。因为PNETs为富血管性肿瘤，影像学上表现出血管后期明显的对比度增强。在鉴别诊断中，需区别于其他的血管性病变，如原发性胰腺肿瘤（如浆液性囊腺瘤，实性假乳头状瘤，腺泡细胞癌），富血供转移性疾病（如肾细胞癌，类癌，甲状腺髓样癌），神经源性肿瘤（如神经鞘瘤），血管性病变（如动脉瘤，假性动脉瘤，动静脉畸形）和发育病变[7]。CT上病灶多显示为早期动脉相的不均匀钙化、强化或囊性变，且在PNETs早期不侵犯周围胆管或血管。PENTs在MRI上表现为T2高信号与T1低信号，与检测有肝转移的PENTs患者想比，MRI被认为是优于CT的[8]。因此当怀疑存在肝转移时，MRI是较好的影像学手段。超声内镜也是一种有效的诊断方法，灵敏度可达90%以上，可对器官行动态性观察，并可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织细胞行病理学检查，但对操作超声内镜者要求较高，并且检查位于胰尾或异位肿瘤的效果不佳[9]。PNETs中生长抑素受体表达很高（尤其是II型受体），生长抑素受体显像（SRS）在胰高糖素瘤、NF-PNETs及胃泌素瘤等生长抑素表达较高的PNETs肿瘤中具有较高的诊断价值，灵敏度为75%～100%。与其他定位诊断相比，SRS具有它独特的优势：能更好地评估患者全身其他部位是否存在相应病灶，检测生长抑素受体表达水平，同时可以为治疗生长抑素类似物提供参考。PET主要应用于恶性化程度高的PNETs及了解肝脏等其他器官的转移情况。

PNETs起病隐匿，早期诊断困难，确诊时间大多需要5～7年，半数患者确诊时已为晚期，中位生存时间约为33个月，确诊后5年生存率将近40%。无功能性PNETs患者应行多期增强CT或MRI、血胰多肽（3类证据）和CgA检查。功能性PNETs患者在肿瘤早期即有明显的症状，但定位肿瘤较为困难，应行多期增强CT或MRI、超声内镜（EUS）检查和生长抑素受体显像（SRS）检查。

3 治疗

3.1 手术治疗

相较胰腺外分泌肿瘤，PNETs的手术切除率高，术后效果也较好。手术治疗，被认为是目前临床上唯一可能治愈PNETs的手段，根据研究显示，多数接受根治性切除手术的患者预后良好。而肿瘤局部或广泛转移的患者，减瘤手术亦可以延长患者生存期和减少功能性肿瘤激素过多的症状[10]。根据肿瘤的类型、位置、尺寸、以及与主胰管的位置关系等，选择合适的手术方式。手术方式包括远端胰腺切除术、单纯肿瘤摘除术、脾切除术、保脾胰体尾切除术、中段胰腺切除术、胰腺十二指肠切除术和全胰切除术等。

对于胰岛素瘤，如肿瘤单发、最大直径＜2 cm且位置远离主胰管，应首选单纯肿瘤摘除术；但如果肿瘤尺寸较大且距离主胰管位置较近，通常选择行节段性胰腺切除术。我们知道几乎所有（99%）胰岛素瘤都位于胰腺内部，术中应用超声探查能够更准确地判断肿瘤的部位、大小以及数量。如术中操作不当可能引起胰管损伤，术后短期内可造成胰漏，胰管长期狭窄会导致胰腺炎反复发作[11]。而位于胰体尾部并与主胰管距离较近的单发或者多发的胰岛素瘤，可采取胰体尾切除术，根据术中脾脏血运情况再决定是否需要保留脾脏；肿瘤较大、可疑恶性化程度高的患者，则不适合保留脾脏。胰头和钩突部的巨大肿瘤以及多发肿瘤，则可以考虑选择行保留十二指肠的胰头切除术、保留幽门的胰头十二指肠切除术或胰十二指肠切除术。能够行肿瘤摘除术或胰体尾部多发肿瘤的PNETs，则可选择行腹腔镜手术；但梅奥诊所近期的一项Meta分析结果显示，与传统开腹行胰岛素瘤摘除术和胰体尾切除术相比，若以腹腔镜行同类手术，患者在手术时间、术中出血量、住院天数以及治愈率等方面未见明显统计学差异，并且腹腔镜手术组发生胰漏的比例略高于传统开腹手术组（24% vs 11%）[12]。

对于胃泌素瘤，手术方式的选择决定于术前对肿瘤位置的评估，术中应先行探查清楚“胃泌素瘤三角”，注意纵行切开十二指肠降部，再在直视下探查。大约60%～80%的胃泌素瘤来源于十二指肠，术中注意对十二指肠进行仔细探查。胰头部表浅的单发肿瘤，若位置不临近胰管，可选择行单纯肿瘤摘除术，而位置较深且伴有浸润性的肿瘤，又或者紧靠主胰管的肿瘤，则应选择行胰十二指肠切除术；位置在胰体尾部的单发肿瘤，则应选择胰体尾切除术；对于同时伴有多发肿瘤和十二指肠胃泌素瘤者则可考虑胰十二指肠切除术。不论行何种术式，都应进行区域淋巴结清扫。Bartsch等[13]对48例因胃泌素瘤手术患者的临床资料进行回顾性分析发现：与进行系统性淋巴结清扫相比，选择性或未进行淋巴结清扫的患者更有利于内科治疗的进行且预后较好。在手术治疗胃泌素瘤时，由于术中多需切开探查十二指肠，且胃泌素瘤多伴随淋巴结转移，因此一般并不适用于腹腔镜手术。

对于NF-PNETs，若非肿瘤位置局限或无不能耐受手术的症状，均应首先考虑采取手术治疗，根据2013年NCCN指南，由肿瘤的大小和位置决定手术方式。若肿瘤直径＜2.0 cm，则应根据处于部位的不同，选择行肿瘤摘除术、胰体尾切除术、胰腺节段切除术或胰十二指肠切除术，可进行或者不进行附近淋巴结清扫；若肿瘤直径＞2.0 cm或恶变可能性较大者，则应选择胰十二指肠切除术或胰体尾切除+脾切除术，且必须进行周围淋巴结清扫[14]。一项临床研究随访观察了133例中位肿瘤直径为1.0 cm的NF-PNETs患者45个月，发现77例未接受手术的患者肿瘤尺寸没有增大，疾病无加重，而56例接受手术者NF-PNETs患者均出现不同程度的胰漏等并发症[15]。同时另一项研究认为对于偶发的、直径＜1.0 cm、无症状的NF-PNETs，在综合考虑手术风险、肿瘤部位和患者伴发疾病后，可以采用MRI或EUS密切临床观察，而非进行手术治疗[16]。

PNETs最常见转移至肝脏，对于恶性PNETs患者，确诊时50%～85%的患者被发现肝脏多发转移。患者一旦发生肝转移，假若能够切除原发灶和转移灶，则应积极尽早行手术治疗。多项研究结果表明，肝脏转移灶切除后，患者的预后和生存质量均得到提高。因为PNETs的肝转移灶生长较缓慢，患者死亡原因主要由于胰腺原发灶，而非肝转移灶，且肿瘤复发后转移灶仍多位于肝脏，可再行手术切除[17]。目前临床上常规手术处理方法是切除胰腺原发病灶、进行周围淋巴结清扫以及切除肝脏表面转移灶，而对于不适合行手术切除的肝脏转移灶，则可选择外科减瘤、肝动脉栓塞、射频消融、化疗、靶向药物治疗等综合治疗[18-20]。根据临床统计，手术完全切除原发灶及肝脏转移灶的患者，5年存活率可达60%～80%，未切除病灶者，5年存活率仅为20%～30%[21-22]。假如肿瘤尺寸较大难以一次切除或患者身体状况欠佳，原发灶和肝转移灶可分期手术切除。但若一期手术切除原发灶，二期手术切除肝脏，出现肝脓肿的机会就会大大增加。因此，建议一期手术先行切除肝转移灶，二期手术再行切除原发灶[23]。若肝脏双叶均出现转移灶，可以一期先以手术、射频消融等方式处理较小病灶，二期再行手术切除较大转移灶；若不存在肝脏外转移、原发灶已手术切除且年轻者，可以考虑肝移植。

3.2 药物治疗

目前PENTs的主要治疗方法为手术，但对于一些进展期肿瘤患者并不适合。对于进展期肿瘤，患者负荷重且无法切除者需考虑药物治疗。近年来随着对PNETs机制研究的深入，出现了一些临床效果较好的药物，但仍需大规模人群、长时间的深入临床检验与实践。目前临床上治疗PNETs的主要药物有以下几种：

3.2.1 化疗药物：低分化且快速增殖的PNETs，可首先选择化疗作为一线治疗方案，链脲霉素+氟尿嘧啶和（或）阿霉素具有良好的效果[24]。但是以链脲霉素为基础的传统化疗方案因其毒性较大、给药方法繁琐等缺点，在临床上的应用受到一定限制。对于肝转移PNETs者，可用口服替莫唑胺这种毒性较小的方案替代[25]。对于分化较好及生长抑素受体阳性的PNETs患者，选用生长抑素类似物作为一线药物治疗可明显延长患者的终末时间点；而化疗获益不大，仅在进展期肿瘤或激素症状无法控制的情况下，作为二线治疗方案使用。

3.2.2 血管生成抑制剂：PNETs的血供相当丰富，研究发现其组织内VEGF、PDGF等促进血管生长的活化因子表达水平高[26]，VEGF在组织中的表达水平与PNETs无进展生存时间之间存在负相关关系，而且PDGF在肿瘤与间质细胞中表达升高，因此抗血管药物成为治疗PNETs的新热点。贝伐单抗是人源化的VEGF单抗，近年临床试验结果表明，贝伐单抗可使PNETs患者明显获益[24]。舒尼替尼（Sunitinib）是一种口服、小分子、多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可抑制PNETs组织中血管内皮生长因子受体VEGFRl-3、PDGFR、干细胞生长因子等的表达水平，进而直接抗肿瘤活性和抗血管形成。该药早期主要被应用于治疗转移性肾癌以及对甲磺酸伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤中。近年一项随机双盲临床三期试验研究中，将研究中17l例患者随机分为治疗组与对照组，治疗组86例给予Sunitinib（37.5 mg/d）和对照组85例给予安慰剂治疗，两组均给予同样的支持治疗。此研究的目的在于评估患者在肿瘤扩散或恶化前的生存时间，即无进展生存期。研究结果显示：治疗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为11.4个月和5.5个月（P＜0.05），两者具有显著性差异[27]。基于这项研究结果，2011年美国食品与药品监督管理局已批准Sunitinib治疗晚期且分化好的PNETs[28]。

3.2.3 生长抑素类似物：主要有奥曲肽等，主要应用在生长抑素受体过表达的PNETs患者中。细胞表面表达生长抑素受体（SR）与内源性生长抑素结合后，激素的分泌会受到抑制。因此，以往为了减轻患者的临床症状，才使用到生长抑素类似物。而最新的相关研究表明，生长抑素类似物除了能够控制临床症状，还具有抗肿瘤生长的作用，同时还可以改善病患的生存质量。生长抑素类似物可以通过与生长抑素受体结合而阻止生长抑素的释放和减缓肿瘤细胞的生长，还可以通过间接效应诱导细胞凋亡，抑制生长因子的释放以及抑制血管生成。因多肽受体靶向放疗（PRRT）是通过耦合生长抑素类似物发挥作用，因此对于生长抑素受体显像（SRS）呈高摄取的患者，可以考虑进行多肽受体靶向放疗（PRRT），临床上已经开始使用利用放射性核素Yttrium-90、Indium-111或Lutetium-177标记的奥曲肽[29]，但其治疗效果与安全性仍需进更多临床证据的支持，目前主要作为PNETs的二线治疗方案。

3.2.4mTOR抑制剂：mTOR信号通路在肿瘤组织蛋白合成中起重要作用，基因组外显子测序发现约16% PNETs的mTOR通路基因存在突变，因此抑制mTOR通路基因至少可以抑制部分患者的肿瘤生长。近年一项前瞻、双盲、对照的三期临床研究中，410例进展期中低分化的PNETs患者被随机分为治疗组与对照组，其中治疗组207例（依维莫司10 mg/d加最佳支持治疗），而对照组203例（安慰剂加最佳支持治疗），结果显示治疗组中位生存期为11.0个月，对照组中位生存期为仅为4.6个月，两者存在显著性差异，疾病控制率分别为77.7%和52.7%[30]。基于此项研究，美国食品与药品监督管理局已于2011年批准依维莫司用于治疗治疗局部进展期、不可切除的、转移性的PNETs。

4 小结

PNETs为较罕见的胰腺肿瘤，准确的定位和分期分级是诊治的关键。大部分PNETs生长缓慢，手术切除率较高，即便对于肝转移的PNETs，手术治疗也并非是绝对的禁忌。外科手术应尽量从根治性原则出发，对于进展期和合并有远处转移的PNETs患者，应积极采取合并切除转移灶并联合靶向药物治疗的方案，以提高患者的生存质量和预后情况。随着对PNETs分子发病机制的逐步深入，分子靶向治疗可能会成为改善患者生存和预后的可能。

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