子宫内膜癌相关分子机制的研究进展

吴雅冬，王丽娜(综述)，胡玉红(审校)

(佳木斯大学附属第一医院妇产科，黑龙江 佳木斯 154000)

子宫内膜癌相关分子机制的研究进展

吴雅冬，王丽娜※(综述)，胡玉红(审校)

(佳木斯大学附属第一医院妇产科，黑龙江 佳木斯 154000)

摘要：子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，发病率呈逐年增长趋势。目前针对子宫内膜癌的治疗效果尚不十分理想，而对于子宫内膜癌的个体化靶向治疗将成为该领域研究热点。近年来随着分子生物学的飞速发展及对子宫内膜癌致癌机制的不断探索，多种基因学改变及信号转导通路异常已被证实在子宫内膜癌的发生、发展过程中起决定性作用。因此，正确的认识子宫内膜癌发生、发展中相关的分子机制对子宫内膜癌患者的个体化靶向治疗研究至关重要。

关键词：子宫内膜癌；分子机制；基因突变；靶向治疗

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一[1]，占女性生殖系统恶性肿瘤的20%～30%。近年来，世界范围子宫内膜癌的发病率逐年增加。据统计，全球每年新增病例287 000例，死亡74 000例[2]。发展中国家子宫内膜癌患者的5年生存率为75%，而发达国家的5年生存率为82%，可见虽然发展中国家的发病率和发达国家相当，但是病死率却明显高于发达国家[3]。子宫内膜癌不但给患者带来了痛苦，同时也增加了全世界各国的经济负担。因此，正确认识该疾病、明确该疾病的发病机制及病因对于建立一个有效的预防措施和治疗策略尤为重要。

根据病理、组织形态及生物学行为的不同，一般将子宫内膜癌分为两类：即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宫内膜癌占子宫内膜癌的大多数，均为子宫内膜样腺癌，多发生于相对年轻的患者(绝经前或围绝经期)，雌孕激素受体阳性率高，预后较好(5年生存率80%～85%)[4]。相反，Ⅱ型子宫内膜癌的病理形态少见，包括极低分化的子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、黏液腺癌等，多发生于绝经后的妇女，雌孕激素受体多为阴性，侵袭性强，易于扩散，预后不良(5年生存率35%)[5-6]。

目前，子宫内膜癌的治疗多以手术为主，辅以放化疗及内分泌治疗，然而其预后却不十分理想。近年来，对于子宫内膜癌的个体化靶向治疗成为该领域研究热点。因此，明确子宫内膜癌发生、发展中的重要分子机制及相关信号通路是非常必要的。现就近年来的相关研究进行综述。

1磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路

近年来，越来越多的证据显示某些信号通路的改变是重要的致癌环节，其中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)就是妇科癌症中最重要的信号通路之一，癌症患者的PI3K/AKT/mTOR通路中基因改变也是众多信号通路中最频繁的。有研究显示，约80%以上的 Ⅰ 型子宫内膜癌中有PI3K/AKT/mTOR信号通路异常[7]，其中最常见的变化为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和PI3KCA基因突变。

1.1抑癌基因PTENPTEN是一种抑癌基因，位于染色体10q23上，正常情况下，PTEN通过编码特异性蛋白负向调节PI3K/AKT/mTOR通路，引起细胞周期停滞，起到控制肿瘤细胞增殖、分化及诱导肿瘤细胞凋亡的作用。而当PTEN突变时，抑癌作用消失导致肿瘤细胞凋亡减少，增殖及分化相对活跃。一般来说，PTEN突变多发生在癌症发生早期阶段。Mutter等[8]通过体外培养实验发现，正常子宫内膜组织中PTEN无突变，而子宫内膜癌癌前病变PTEN突变率为55%，研究结果表明PTEN突变是子宫内膜癌发生的起始因素之一，而且可以作为癌前病变发展为癌症的高危因素。有研究显示，子宫内膜癌病例中PTEN突变率为83%[9]，而Ⅰ型子宫内膜癌中PTEN突变率是Ⅱ型的7倍[8]，因此认为，PTEN突变是Ⅰ型子宫内膜癌最常见的早期分子基因学改变。

近年来认为，子宫内膜增生患者中PTEN表达的异常可以作为子宫内膜癌发生的早期预警信号和重要治疗靶点。Rao等[10]分别对55例子宫内膜单纯增生标本，8例复杂增生标本及13例复杂不典型增生标本进行培养，发现单纯增生组中PTEN呈阳性的腺体数量最多(30.91%：10%～50%腺体，56.36%：>50%腺体)，而不典型增生组中PTEN呈阳性的腺体数量最少(38.5%：<10%腺体，46.2%：10%～50%腺体)，由此可见，PTEN不但可以作为对子宫内膜癌进行早期诊断的重要生物标志物，而且有望成为个体化治疗的新靶点。

1.2PIK3CAPIK3CA基因突变在多种类型的癌症中都有发生，其中就包括子宫内膜癌。PIK3CA的突变的作用主要与子宫内膜癌的侵袭性相关。有研究显示，Ⅰ型子宫内膜癌中PIK3CA突变率为25%～36%，Ⅱ型子宫内膜癌中突变率为15%[11]。PIK3CA基因突变可引起PI3K/AKT/mTOR信号转导通路明显上调。与多发生在病变早期的PTEN突变相比，PIK3CA则多发生于病程的中后期。Hayes等[12]通过对29例子宫内膜非典型增生及44例子宫内膜癌患者进行检查，发现PIK3CA基因突变率在两组中分别为7%和39%，PTEN基因突变率在两组中分别为48%和57%，可见PIK3CA基因和PTEN基因突变虽然作用于同一信号转导通路，但两者的作用结果却不一样。

2人类表皮因子受体2

人类表皮因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是一种跨膜糖蛋白，属于EGFR酪氨酸激酶家族中的一员。HER-2相关基因扩增致使HER-2在信使RNA和蛋白水平进行超表达，促进细胞增殖、分化、迁移和生存，并在多种类型癌症的发病过程中起到关键性作用，如乳腺癌、胃癌、食管癌和卵巢癌等[13-14]。有研究显示，在子宫内膜癌中HER2基因超表达和扩增率分别为1%～47%和0%～38%[15-16]。其中HER2基因突变多见于Ⅱ型子宫内膜癌。Morrison等[17]研究显示，子宫内膜浆液性腺癌中HER2基因扩增及相关受体超表达率在所有子宫内膜癌类型中最高。

HER2基因扩增及超表达可以预示子宫内膜腺癌的预后不良。许多实验已经证实了HER2基因突变时，子宫内膜癌的生存期很短[16]。Santin等[18]报道，子宫内膜浆液性腺癌中HER2基因扩增的患者总生存期明显短于HER2基因无突变的患者。由于HER2基因突变与子宫内膜癌的发生、发展及预后密切相关，因此HER2被认为是子宫内膜浆液性腺癌的重要生物标志物，同时也是有效的治疗靶点。

3抑癌基因p53

p53位于第17号染色体上，是重要的肿瘤抑制基因，具有调节细胞增殖、诱导凋亡和DNA修复作用。在Ⅱ型子宫内膜癌中，p53基因突变是最常见的基因学改变。Weigelt和Banerjee[19]对于152例子宫内膜癌p53突变发生率的调查显示，在Ⅱ型子宫内膜癌中非子宫内膜样癌的p53突变率为54%，浆液性癌的p53突变率为90%以上，而Ⅰ型子宫内膜癌的p53突变率仅为20%。

除了与Ⅱ型子宫内膜癌的发生具有相关性外，p53基因突变也可预示患者临床预后不良。一项对131例子宫内膜癌术后患者的回顾性研究发现，其中Ⅱ型子宫内膜癌中p53基因突变率为30%，具有高组织学分级、缺乏孕激素受体和低生存率等特点，因此认为p53基因的突变与子宫内膜癌的高侵袭性直接相关，且预示着子宫内膜癌患者的生存率很低[20]。

4血管内皮生长因子及其相关通路

微血管生成对于实体肿瘤的侵袭性生长及远处转移是非常重要的。Haldorsen等[21]通过对子宫内膜癌中微血管生成进行研究发现，微血管增生与肿瘤体积的大小直接相关，导致预后不良，降低患者5年生存率。

VEGF及其相关受体是促进血管生成最重要的因子之一，透过诱导微血管生成进而促进实体肿瘤生长。Dai等[22]通过研究子宫内膜癌中雌激素效应环指蛋白、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子的表达变化发现，雌激素效应环指蛋白在子宫内膜癌中的表达降低，而VEGF和碱性成纤维细胞生长因子在子宫内膜癌和子宫内膜不典型增生中明显高于在正常子宫内膜中的表达，VEGF信使RNA的表达在子宫内膜癌和子宫内膜非典型增生中也明显升高，说明VEGF的作用与子宫内膜癌的发生、发展密不可分。同时，VEGF及其相关受体也被证实是子宫内膜癌中促进内膜细胞增生的重要介质[23]。近年来，针对VEGF的抑制剂在多种恶性肿瘤的靶向治疗中取得了显著的收益[24]。因此，在未来的研究中，VEGF作为子宫内膜癌治疗靶点将有着巨大的潜力。

5纤维母细胞生长因子及其相应受体

纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)/ FGF受体(FGF receptor,FGFR)组成了促进是正常组织和器官血管生成的重要信号通路。FGF/FGFR信号通路的改变已被证实存在于多种类型的癌症中[25]，其中常见的基因学异常包括基因突变、基因扩增、基因超表达和染色体异位，当FGF/FGFR 信号通路异常时可明显引起细胞增殖、促进细胞迁移，加强肿瘤组织血管生成和抑制细胞凋亡。除此之外，FGF/FGFR信号通路异常可明显降低VEFG信号通路抑制剂对于肿瘤细胞的杀伤作用[26]。有研究显示，FGF/FGFR信号通路异常与子宫内膜癌的发生、发展有着一定的相关性[22]。

FGF/FGFR信号通路异常主要以FGFR2基因突变为主。Dutt等[27]研究显示，具有致癌作用的FGFR2基因在子宫内膜癌中的突变率为12%，且多位于细胞外和受体激活域。Byron等[28]通过研究得出了相似的结果。近年来，大量的实验显示，FGFR抑制剂具有明显抗恶性细胞增生及扩散和促进细胞凋亡的作用[29-30]。因此，认为FGF/FGFR将成为子宫内膜癌个体化治疗的理想靶点之一。

6小结

近年来，随着分子生物学的飞速发展及对子宫内膜癌致癌机制的不断探索，如今对于子宫内膜癌术前诊断、分类、治疗以及预后的认识也不断改变和进步。其中多种基因学改变及信号转导通路异常已被证实在子宫内膜癌的发生、发展过程中起决定性作用。然而，子宫内膜癌的发生不能单纯解释为由一种基因的改变引起，而是一个多种基因及信号转导通路异常相互作用的复杂连锁反应过程，因此对于其相关机制的深入研究将是今后的难点和重点。

正确认识子宫内膜癌发生、发展相关的分子机制对子宫内膜癌患者的个体化靶向治疗能够起到很好的指导作用。针对相关信号转导通路的新型特异性药物，例如mTOR抑制剂替西罗莫司、VEGF抑制剂贝伐单抗、HER2抑制剂曲妥单抗、EGFR抑制剂非吉替尼等已在临床试验中取得了非常满意的效果。相信在不久的将来，除了现有的手术配合放化疗治疗外，针对不同的患者进行个体化靶向治疗将成为主流。

参考文献

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[3]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[4]Alvarez T,Miller E,Duska L,etal.Molecular profile of grade 3 endometrioid endometrial carcinoma:is it a type I or type II endometrial carcinoma? [J].Am J Surg Pathol,2012,36(5):753-761.

[5]Mhawech-Fauceglia P,Wang D,Kesterson J,etal.Gene expression profiles in stage I uterine serous carcinoma in comparison to grade 3 and grade 1 stage I endometrioid adenocarcinoma[J].PLoS One,2011,6(3):e18066.

[6]Moore KN,Fader AN.Uterine papillary serous carcinoma[J].Clin Obstet Gynecol,2011,54(2):278-291.

[7]Cheung LW,Hennessy BT,Li J,etal.High frequency of PIK3R1 and PIK3R2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mechanism for regulation of PTEN protein stability[J].Cancer Discov,2011,1(2):170-185.

[8]Mutter GL,Lin MC,Fitzgerald JT,etal.Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(11):924-930.

[9]Cancer Genome Atlas Research Network,Kandoth C,Schultz N,etal.Integrated genomic characterization of endometrial carci-noma[J].Nature,497(7447):67-73.

[10]Rao AC,Arya G,Padma PJ.Immunohistochemical phospho tensin tumor suppressor gene staining patterns in endometrial hyperpla-sias:a 2-year study[J].Indian J Pathol Microbiol,2011,54(2):264-268.

[11]Hayes MP,Douglas W,Ellenson LH.Molecular alterations of EGFR and PIK3CA in uterine serous carcinoma[J].Gynecol Oncol,2009,113(3):370-373.

[12]Hayes MP,Wang H,Espinal-Witter R,etal.PIK3CA and PTEN mutations in uterine endometrioid carcinoma and complex atypical hyperplasia[J].Clin Cancer Res,2006,12(20 Pt 1):5932-5935.

[13]Hu Y,Bandla S,Godfrey TE,etal.HER2 amplification,overexpression and score criteria in esophageal adenocarcinoma[J].Mod Pathol,2011,24(7):899-907.

[14]Kunz PL,Mojtahed A,Fisher GA,etal.HER2 expression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in a US population:clinicopathologic analysis with proposed approach to HER2 assessment[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2012,20(1):13-24.

[15]Xu M,Schwartz P,Rutherford T,etal.HER-2/neureceptor gene status in endometrial carcinomas:a tissue microarray study[J].Histopathology,2010,56(2):269-273.

[16]Togami S,Sasajima Y,Oi T,etal.Clinicopathological and prognostic impact of human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) and hormone receptor expression in uterine papillary serous carcinoma[J].Cancer Sci,2012,103(5):926-932.

[17]Morrison C,Zanagnolo V,Ramirez N,etal.HER-2 is an independent prognostic factor in endometrial cancer:association with outcome in a large cohort of surgically staged patients[J].J Clin Oncol,2006,24(15)：2376-2385.

[18]Santin AD,Bellone S,Van Stedum S,etal.Amplification of c-erbB2 oncogene:a major prognostic indicator in uterine serous papillary carcinoma[J].Cancer,2005,104(7):1391-1397.

[19]Weigelt B,Banerjee S.Molecular targets and targeted therapeutics in endometrial cancer[J].Curr Opin Oncol,2012,24(5):554-563.

[20]Lee EJ,Kim TJ,Kim DS,etal.p53 alteration independently predicts poor outcomes in patients with endometrial cancer:a clinicopathologic study of 131 cases and literature review[J].Gynecol Oncol,2010,116(3):533-538.

[21]Haldorsen IS,Stefansson I,Grüner R,etal.Increased microvascular proliferation is negatively correlated to tumour blood flow and is asso-ciated with unfavourable outcome in endometrial carcinomas[J].Br J Cancer,2014,110(1):107-114.

[22]Dai H,Zhao S,Xu L,etal.Expression of Efp,VEGF and bFGF in normal,hyperplastic and malignant endometrial tissue[J].Oncol Rep,2010,23(3):795-799.

[23]Sivridis E.Angiogenesis and endometrial cancer[J].Anticancer Res,2001,21(6B):4383-4388.

[24]Jayson GC,Hicklin DJ,Ellis LM.Antiangiogenic therapy--evolving view based on clinical trial results[J].Nat Rev Clin Oncol,2012,9(5):297-303.

[25]Ahmad I,Iwata T,Leung HY.Mechanisms of FGFR-mediated carcinogenesis[J].Biochim Biophys Acta,2012,1823(4):850-860.

[26]Casanovas O,Hicklin DJ,Bergers G,etal.Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors[J].Cancer Cell,2005,8(4):299-309.

[27]Dutt A,Salvesen HB,Chen TH,etal.Drug-sensitive FGFR2 mutations in endometrial carcinoma[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(25):8713-8717.

[28]Byron SA,Gartside M,Powell MA,etal.FGFR2 point mutations in 466 endometrioid endometrial tumors:relationship with MSI,KRAS,PIK3CA,CTNNB1 mutations and clinicopathological features[J].PLoS One,2012,7(2):e30801.

[29]Konecny GE,Kolarova T,O′Brien NA,etal.Activity of the fibroblast growth factor receptor inhibitors dovitinib (TKI258) and NVP-BGJ398 in human endometrial cancer cells[J].Mol Cancer Ther,2013,12(5):632-642.

[30]Gozgit JM,Squillace RM,Wongchenko MJ,etal.Combined targeting of FGFR2 and mTOR by ponatinib and ridaforolimus results in synergistic antitumor activity in FGFR2 mutant endometrial cancer models[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(5):1315-

1323.

Recent Progress in the Molecular Mechanism of Endometrial CarcinomaWUYa-dong,WANGLi-na,HUYu-hong.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154000,China)

Abstract：Endometrial carcinoma is one of the three big malignant tumors in female reproductive system,the incidence of which has been increasing year after year.At present,the treatment effect of the endometrial cancer is not satisfactory.Thus,individual target therapy for endometrial carcinoma will become a hotspot in the field.In recent years,with the rapid development of molecular biology,and continuous exploration for endometrial carcinoma mechanism,multiple genetic changes and abnormal signal pathways have been confirmed in the occurrence and development of endometrial cancer,playing a decisive role.Understanding of the molecular mechanisms of endometrial carcinoma is very meaningful to the individual target therapy in clinical.

Key words：Endometrial carcinoma; Molecular mechanisms; Gene mutation; Target therapy

收稿日期：2015-11-10修回日期：2015-02-27编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.023

中图分类号：R711.74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3135-03