miR-155与妇科恶性肿瘤关系的研究进展

马晓红，刘　丹，李　杰，宋倩琳，高建华(综述)，于红丽(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇科，哈尔滨 150010)

miR-155与妇科恶性肿瘤关系的研究进展

马晓红△，刘丹△，李杰△，宋倩琳△，高建华※(综述)，于红丽(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇科，哈尔滨 150010)

摘要：微RNA(miRNAs)广泛存在于动植物体内，在转录后水平调控基因表达。miRNAs在调控细胞内基因表达过程中，通过参与细胞增殖、分化、凋亡的细胞信号转导途径发挥作用；与此同时，miRNAs的重要作用也成为分子领域研究的新热点。经国外学者初步探讨认为，miR-155在妇科恶性肿瘤的发生、发展及预后中发挥了重要作用。该文就miR-155与妇科恶性肿瘤关系的研究进展予以综述。

关键词：妇科恶性肿瘤；miR-155；血清

微RNA(microRNA，miRNA)是20～25 nt的内源性非编码短RNA，其本身虽然不具有开放的阅读框，但其在细胞内多基因表达的调节中起着非常重要的作用[1]。1993年，Lee等[2]在线虫中发现了lin4编码miRNA；2000年，Reinhart等[3]找到小杆线虫中let7编码参与生长的miRNA；21世纪初，安德鲁-费里和克拉格-米洛进一步发现miRNA作为癌基因在肿瘤中的作用，并因此荣获2006年诺贝尔生理学医学奖[4]。至2009年3月，已有870种与人类有关的miRNA 在Sanger miRNA 13．0数据库中注册，如今miRNA已被认为参与了体内约30%蛋白质编码基因的转录调节[5]。miR-155是最早发现的具有促癌活性的miRNA，参与了人体众多疾病的发生、发展过程。现就miR-155与妇科恶性肿瘤关系的研究进展予以综述。

1miR-155的生物合成及作用机制

1.1miR-155的生物合成miR-155位于人21q21染色体的非编码转录本第3个外显子内，其通过RNA聚合酶转录成有帽子结构和多聚腺苷酸尾巴的短发卡样前体miRNA，在细胞核被RNA酶Ⅲ家族成员Drosha复合体酶加工切割成大小为60～70 nt的核苷酸；随后，在中间转运蛋白的作用下由核膜转入到胞质，并在Dicer酶(DNA剪切酶)作用下成为21～25 nt 的短miRNA，即干扰小RNA[6]。成熟的miR-155，在转录后水平与3′非编码区结合，形成RNA诱导的沉默复合体，从而抑制目的基因蛋白质翻译或者降解目标信使RNA，进而调控细胞增殖、分化和凋亡等生命活动[7-8]。在已发现的近千种miRNA中，miR-155在许多恶性肿瘤中呈高表达，被称为致癌性小基因，已有许多研究将其与B细胞淋巴瘤、胃癌、肺癌、直肠癌联系在一起[9-10]。与此相反，也有学者研究认为，miR-155 作为抑癌基因在肿瘤细胞中呈低表达，其抑癌机制尚不明确，低表达见于食管癌、黑色素瘤、卵巢癌等[11]。

1.2miR-155的作用机制miR-155的致癌机制是目前研究的热点，其对肿瘤的作用机制研究主要集中在肿瘤的发生、分期及化疗耐药。有学者发现，miR-155 表达与直肠癌、B细胞淋巴瘤、儿童的柏基特淋巴瘤预后密切相关，且表达水平越高，患者的预后越差[12]。Zhang等[13]通过比较直肠癌组织与癌旁组织中miR-155的水平，表明miR-155促进细胞迁移和侵袭，但不促进细胞增殖，且miR-155表达水平与淋巴结转移、远处转移相关，与病理分期和肿瘤大小无相关性；进一步研究发现，过表达miR-155后可通过上调紧密连接蛋白1抑制直肠癌的转移进展。同样，在对直肠癌的研究中，Onyeagucha等[14]对miR-155的作用通路进行了深入探讨，发现S100P在直肠癌中是通过晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end product，RAGE)信号通路刺激细胞外信号调节激酶和核因子(nuclear factor，NF)κB信号来实现的，不同表达S100P后miR-155表达与之变化呈正相关，由此得出，miR-155可能是通过RAGE受体信号通路进一步刺激细胞外信号调节激酶信号和NF-κB信号，从而促进直肠癌的发生和进展。Liu等[15]对不同治疗方案及分期的乳腺癌患者血清中miR-155进行检测，结果提示miR-155可能对肿瘤的化疗及预后有一定预测作用。而与此相反，miR-155在肿瘤细胞中低表达亦有报道，Ling等[11]应用立体细胞培养发现，在黑色素瘤细胞中miR-155可能是通过靶向作用于叉头状转录因子3a负性调节蛋白激酶B信号通路，从而抑制黑色素瘤细胞的发生及进展。

2miR-155与妇科肿瘤

2.1miR-155与乳腺癌乳腺癌一直以来不仅困扰女性的健康，同时对男性健康也存在巨大威胁。Iorio等[16]于2005年首次在人类乳腺癌中应用基因芯片技术检测到miR-155异常表达，因此断定其表达上调在乳腺癌中可能具有癌基因功能。之后，在乳腺癌雌激素受体阳性的细胞对miR-155作用机制的探讨中发现，p53诱导的肿瘤蛋白——核蛋白1可能是miR-155作用的靶点[17]。然而，到目前为止，miR-155在乳腺癌中的作用机制仍未知。

2.2miR-155与宫颈癌宫颈癌是与人乳头瘤病毒相关的常见的妇科恶性肿瘤，是一个发病因素复杂、涉及多种基因、具体发病步骤不详的一系列生物学过程，使正常宫颈上皮转变为宫颈上皮内瘤变继而转化成为浸润癌。乌兰娜等[18]的研究表明，宫颈癌细胞中miR-155表达量是增高的。Wang等[19]运用芯片技术分析5对年龄相近的宫颈癌患者的miRNA，并用RNA印迹验证了miR-126、miR-143和miR-145的表达下调，miR-15b、miR-16、miR-146a和miR-155 的表达上调，证明了miR-155对宫颈癌的发生、发展也发挥了一定的促进作用。此外，李莉等[20]运用茎环引物的实时荧光定量反转录聚合酶链反应检测到在宫颈癌、宫颈炎和宫颈无异常者的临床标本中miR-155均有表达，但宫颈癌患者临床标本miR-155的表达量高于宫颈炎及宫颈无异常者。目前由于技术水平等原因，国内外尚无miRNA-155在宫颈癌发生、发展及预后等过程中生物学特性及相关机制的报道。

2.3miR-155与子宫内膜癌子宫内膜癌是导致女性死亡的常见妇科恶性肿瘤，其发病率目前仅次于宫颈癌，其中大多数患者由于不规则阴道出血及排液增多等症状而得到早期诊断，仍有15%～25%的患者一经发现即为肿瘤晚期，为临床诊治及预后带来难度[21]。Castilla等[22]应用实时定量反转录聚合酶链反应检测miRNA与粘连蛋白等关系时发现miR-155升高，并预测在人类内皮细胞、粘连蛋白和miRNA转录抑制因子之间的相互作用，提出了子宫内膜癌的发生可能与伴随着miRNA表达谱的变化而导致的上皮间质转化激活相关。刘伏香等[23]对66例子宫内膜癌患者应用荧光标记的原位杂交技术及实时荧光定量反转录聚合酶链反应检测后预测，miR-155可能作为原癌基因参与子宫内膜癌的发生、发展，且为子宫内膜癌潜在的治疗靶点和预后判断提供了更有力的实验证据。miR-155在子宫内膜癌组织学中高表达机制还有待进一步研究。

2.4miR-155与卵巢癌卵巢癌是女性生殖器官发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌的常见的恶性肿瘤之一，卵巢上皮癌病死率占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。miR-155作为抑癌基因在卵巢癌中低表达，但抑癌机制尚不明确。针对卵巢癌的诊断、预后及治疗，Valeri等[24]首次证明了miR-155为调制错配基因，其缺失促进了卵巢癌的发生。在此基础上，Häusler等[25]对24例卵巢癌患者的血清进行miRNA检测，发现147种miRNAs表达差异有统计学意义，下调的miR-155可能与卵巢癌的发生、发展及预后相关，为卵巢癌诊断提供了依据。为了找到miR-155与卵巢癌分期相关的证据，Qin等[26]通过迁移增殖实验表明，过量表达miR-155可下调卵巢癌起始细胞中紧密连接蛋白1表达，明显抑制卵巢癌起始细胞的增殖和侵袭能力。Cubillos-Ruiz等[27]将树突状细胞选择性地应用纳米技术而非病毒感染将miR-155转入卵巢癌细胞，对抗肿瘤细胞，为卵巢癌治疗提供了新的方法。miR-155的表达与卵巢癌铂类化疗的敏感性还鲜有研究，miR-155的表达与卵巢癌化疗敏感性及机制还有待进一步探讨。

3小结

miR-155在许多关键的分子信号转导通路中发挥重要作用，其不仅可作为启动子促使炎症及肿瘤的发生、进展，在当前的研究中也被应用于靶向治疗，加速细胞凋亡。不同于其他miRNAs，miR-155可以在血清中被检测到，为疾病的诊断及治疗效果评价提供了一个新的标志物。但目前对miR-155的致癌性研究众说纷纭，其在肿瘤发生、发展中的具体作用机制还有待继续研究考证。

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The Recent Development of the Relationship between MiRNA-155 and Malignant TumorMAXiao-hong，LIUDan，LIJie，SONGQian-lin，GAOJian-hua，YUHong-li.(DepartmentofGyneocology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150010,China)

Abstract:microRNA (miRNAs) widely exist in animals and plants,which regulate the expression of gene at post transcription level.miRNAsare involved in the proliferation，differentiation and apoptosis pathways in the regulation of intracellular gene expression.miRNAs have become the new hotspot of molecular research.The preliminary research found that miR-155 plays important roles in the occurrence,progression and prognosis in malignant gynecologic tumors.Here is to make a review of studies of miR-155 in malignant gynecologic tumors.

Key words：Malignant Gynecologic tumor； miRNA-155； Serum

收稿日期：2014-10-21修回日期：2015-01-12编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.024

中图分类号：R73

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3138-03