子宫内膜异位症恶变

赵高娃(综述)，何秀萍(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇科，哈尔滨 150001)

子宫内膜异位症恶变

赵高娃△(综述)，何秀萍※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇科，哈尔滨 150001)

摘要：子宫内膜异位症虽为良性病变，但具有类似恶性肿瘤的表现，如浸润生长、远处转移和极易复发，且具有恶变倾向。目前，子宫内膜异位症恶变机制仍不清楚，可能与氧化应激、炎症及雌激素等因素有关。子宫内膜异位症恶变的病理组织学类型主要为上皮性卵巢癌、其他苗勒管型肿瘤及肉瘤；恶变部位主要位于卵巢，其他部位虽少见，但仍有报道。子宫内膜异位症恶变的早期诊断与预后关系密切，治疗方法以手术为主，辅以放疗、化疗及孕激素综合治疗。

关键词：子宫内膜异位症；肿瘤；恶变

子宫内膜异位症是指具有活性的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫内膜以外的部位，在病理上呈良性形态学表现，但是具有类似恶性肿瘤的生物学行为，临床表现为浸润、种植生长、破坏周围组织、远处转移和极易复发的特点。近年来,随着发病率的日益增高,子宫内膜异位症恶变逐渐成为子宫内膜异位症研究的热点问题之一。目前越来越多的国内外学者接受一种新观点，即子宫内膜异位症，特别是卵巢子宫内膜异位囊肿，是一种肿瘤性疾病，并因此可能具有恶变潜能。现从子宫内膜异位症恶变的发病机制、组织学类型、好发部位、诊断及治疗等方面对国内外文献进行综述。

1子宫内膜异位症恶变的发病机制

1.1氧化应激有学者发现，与非子宫内膜异位囊肿相比，子宫内膜异位囊肿中游离铁的浓度显著升高[1]。子宫内膜异位病灶内反复出血累积的血红素和游离铁通过活性氧的形成在卵巢癌的发展中发挥着举足轻重的作用[2]。体外分析表明，子宫内膜异位囊肿的内容物可能会产生更多的活性氧类，当活性氧类的产生超过细胞抗氧化防御系统清除有毒活性氧类的能力时，便通过许多致癌基因突变或损失导致与氧化应激相关的蛋白质、脂类、DNA和细胞膜的损伤[3]。氧化应激引起DNA损伤可能是子宫内膜异位症恶变过程中早期事件的一个关键因素。

1.2炎症1863年，Virchow观察到肿瘤组织中的白细胞，并提出炎症和癌症之间的联系[4]。患有子宫内膜异位症的女性，腹腔液中通常含有较多活化的巨噬细胞，还有一些高浓度的重要的细胞因子和趋化因子。炎性介质和细胞因子可促进子宫内膜异位症相关卵巢癌的发生、发展。通过研究子宫内膜异位症相关的子宫内膜样卵巢肿瘤、良性卵巢及与子宫内膜异位症无关的子宫内膜样卵巢肿瘤的芯片表达谱，发现在子宫内膜异位症相关子宫内膜样卵巢肿瘤的芯片表达谱中，小诱导细胞因子A2和小诱导细胞因子亚家族A及其成员14的表达最多，表明炎性细胞因子在子宫内膜异位症及相关的子宫内膜样肿瘤的病因中发挥着重要作用[5]。此外，前列腺素E2是炎症反应的重要介质，参与调节肿瘤生长的重要过程，包括血管生成、细胞增殖，并抑制细胞凋亡[1]。

1.3雌激素过量雌激素与妇科恶性肿瘤(包括乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)相关。具体到子宫内膜异位症相关卵巢癌，子宫内膜异位症所提供的微环境有利于过量雌激素的积累，而过量雌激素与子宫内膜异位囊肿的恶变相关。过量的雌激素通过刺激细胞因子的产生导致细胞增殖[1]。此外，雌激素可刺激产生前列腺素E2，而前列腺素E2可促进肿瘤的生长，也可以通过刺激芳香化酶的活性，从而导致雌激素的正反馈形成[6]。雌激素替代治疗被认为是子宫内膜异位症恶变的高危因素[7]。Blumenfeld[8]研究发现，子宫内膜异位症的过分激素治疗可以增加其恶性转化。

2子宫内膜异位症恶变的组织学类型

子宫内膜异位症相关的恶性肿瘤可以分为3种类型：①上皮性卵巢癌(子宫内膜样腺癌和透明细胞癌)；②其他苗勒管型肿瘤(苗勒管型黏液性交界性肿瘤和浆液性交界性肿瘤)；③肉瘤(腺肉瘤和子宫内膜间质肉瘤)[9]。

2.1上皮性卵巢癌卵巢子宫内膜异位症根据细胞异型性分为典型和非典型两种。非典型子宫内膜异位症与卵巢上皮性恶性肿瘤有密切联系。60%～80%的卵巢异位子宫内膜恶变病例中可以发现异位子宫内膜有不典型增生[2]。非典型子宫内膜异位症的诊断标准为:异位的内膜样腺上皮细胞核深染或淡染、苍白，伴有中、重度异型性；核/质比值增大，染色质增多；细胞密集，呈复层或簇状突；可伴腺体结构不典型；持续的核深染和核呈角现象[10]。发生恶变的异位子宫内膜以子宫内膜样腺癌和透明细胞癌居多。杨开选等[11]对24例卵巢异位子宫内膜恶变的病理进行分析发现，透明细胞癌占37.5%、子宫内膜样腺癌占33.3%。

2.2其他苗勒管型肿瘤非典型子宫内膜异位症很少发生黏液性交界性肿瘤及浆液性交界性肿瘤。黏液性交界性肿瘤分为肠型黏液性交界性肿瘤和苗勒管型黏液性交界性肿瘤。肠型黏液性交界性肿瘤是最常见的，而苗勒管型黏液性交界性肿瘤是卵巢肿瘤少见亚型，可能源于子宫内膜异位症[12]。苗勒管型黏液性交界性肿瘤的特征为：频繁双侧发生；与子宫内膜异位症相关的小囊肿；不存在假性；腹膜种植和淋巴结转移可能相关；较低的病死率[9]。其他恶性肿瘤也与苗勒管型黏液性交界性肿瘤有关。D′Angelo等[13]报道，雌性个体从苗勒管型黏液性交界性肿瘤中产生卵巢角化性鳞状细胞癌。腹膜浆液性交界性肿瘤的患者也有典型的输卵管子宫内膜异位症[14]。虽然腹膜浆液性交界性肿瘤是一种少见的疾病，但它却值得注意，因为这种疾病在恶性潜能方面显示出与子宫内膜异位症的宏观相似性和与其他苗勒管增殖的病理微观相似性[15]。

2.3肉瘤腺肉瘤是一种不常见但并非罕见的肿瘤，其特点是良性、不典型上皮细胞性和恶性的混合物。有报道，腺肉瘤产生于子宫内膜异位症[16]。值得注意的是，腺肉瘤和子宫内膜异位症之间的关联。腺肉瘤很少发生在卵巢、阴道及输卵管，通常从腹膜表面、女性生殖道外产生，如在肠道中[17]。然而，透明细胞腺癌和腺肉瘤共存及卵巢子宫内膜异位异源横纹肌肉瘤的罕见个案也曾报道过[18]。子宫内膜间质肿瘤是罕见的子宫肿瘤，包括良性间质结节、低度恶性子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫内膜肉瘤。低度恶性子宫内膜间质肉瘤的起源有多种假说，其中一种假说是子宫内膜异位症的恶变[18]。一些报道认为，低度恶性子宫内膜间质肉瘤与子宫内膜异位症相关，然而没有确切描述低度恶性子宫内膜间质肉瘤在子宫内膜异位症中的发病率[19]。

3子宫内膜异位症恶变的发生部位

一般而言，凡是子宫内膜异位症可能发生的部位均可能出现恶变或癌前病变。子宫内膜异位症恶变绝大多数发生在卵巢，约占81.9%，其余18.1%发生在卵巢外的部位，其中肠道占5.2%、盆腔3.5%、阴道直肠膈3.3%、阴道2.1%、剖宫产瘢痕0.9%、外阴(包括外阴侧切口)0.7%、膀胱0.6%、脐部0.3%、胸膜0.2%、输尿管0.1%等[9]。

4子宫内膜异位症恶变的诊断

4.1诊断标准目前国际上公认的诊断标准为：①子宫内膜异位症组织和癌共同存在于同一病变中；②两者组织学相似；③肿瘤起源于异位症组织且排除其他恶性肿瘤转移；④显微镜下有子宫内膜异位症向恶性过渡的组织学依据；前3条为Sampson在1925年首次提出，最后一条为Scott在其基础上的补充[20]。

4.2早期诊断子宫内膜异位症恶变的早期诊断对改善预后具有十分重要的意义。具有以下几点高危因素的子宫内膜异位症患者应高度警惕恶变的可能，并作出早期诊断：①绝经后妇女，尤其是年龄>50岁者；②8年以上子宫内膜异位症病史；③体内雌激素水平高或接受雌激素替代治疗者；④应用达那唑治疗者；⑤月经初潮早、周期短、绝经晚、孕产次低者；⑥长期接触二噁英者[21]。

4.3临床诊断子宫内膜异位症患者出现以下临床情况时提示有恶变的可能：①卵巢子宫内膜异位囊肿直径>10 cm；②异位囊肿包块短时间内明显增大或自发破裂；③盆腔疼痛性质、节律改变；④绝经后新发异位囊肿；⑤治疗后短期复发；⑥彩色超声检查囊肿内有实质性或乳头状结构，病灶内血流丰富，囊肿内容物变得稀薄即细光点减少；⑦癌抗原125水平异常升高，一般认为>200 kU/L[20]；⑧盆腔磁共振成像显示，T1加权像中强化的囊壁结节及T2加权像中肿块阴影消失，提示子宫内膜异位囊肿恶变[22]。

5子宫内膜异位症恶变的治疗

子宫内膜异位症恶变的5年、10年生存率均为77.7%，预后较一般原发性卵巢癌好[23]。治疗目标早期为争取长期生存，晚期为控制复发，延长生存期，改善生存质量。子宫内膜异位症恶变的治疗以手术为主,辅以化疗、放疗及孕激素综合治疗[24]。手术原则与原发卵巢癌相同，即早期患者行分期手术，晚期患者行肿瘤细胞减灭术。早期患者手术范围包括全子宫、双附件、大网膜切除术及双侧盆腔淋巴和腹主动脉旁淋巴清扫术；晚期患者采用卵巢肿瘤细胞减灭术,目前认为满意的细胞减灭术对卵巢癌治疗疗效是肯定的。研究表明,残余肿瘤最大直径越小,预后越好[25]。根据术后病理检查结果予以化疗或放疗，化疗常用抗癌药物有紫杉醇、铂类、环磷酰胺、阿霉素等，目前一线化疗方案为紫杉醇联合铂类，多采用静脉和(或)腹腔用药。化疗方案与原发卵巢癌相似，早期基本为3个疗程，晚期为6个疗程。如病灶局限在盆腔，可行全盆腔放射治疗，方法与卵巢癌相同[22]。另外,有学者认为因卵巢子宫内膜异位症恶变与雌激素密切相关,因此在手术治疗后可加用大剂量孕激素及抗雌激素药[20]。促性腺素释放激素激动剂的治疗价值近年来也受到关注[26]。

6子宫内膜异位症恶变的预防

目前，子宫内膜异位症恶变尚无明确的预防措施。对于具有子宫内膜异位症恶变高危因素的患者可进行医疗干预，从而达到预防其恶变的目的。根据患者年龄及生育要求选择不同的干预措施。对于年轻有生育要求的患者应该选择患侧附件切除术；对于年轻无生育要求的患者建议酌情选择半根治术或根治术，术后最好应用促性腺素释放激素激动剂规范性预防治疗，并密切随访；对于围绝经期患者，如果病情允许，可以选择期待疗法，但应该密切随访，关注恶变迹象；而对于绝经期患者，如果观察1年包块持续存在甚至增大，应积极处理，选择根治性治疗为宜[26]。对于复发者选择根治术的年龄应酌情放宽。

7小结

随着子宫内膜异位症发病率的增高，子宫内膜异位症恶变也越来越多。现子宫内膜异位症恶变问题已成为国内外研究的焦点，但其病因及发病机制仍未完全明确。现亟待解决的问题是阐明其恶变机制，在此基础上制订出子宫内膜异位症恶变的标准化治疗方案，并呼吁医师和患者充分认识及重视子宫内膜异位症恶变问题，积极进行治疗和随访，做到早发现、早诊断、早治疗。

参考文献

[1]Worley MJ,Welch WR,Berkowitz RS,etal.Endometriosis-associated ovarian cancer:a review of pathogenesis[J].Int J Mol Sci,2013,14(3):5367-5379.

[2]Kajihara H,Yamada Y,Kanayama S，etal.Clear cell carcinoma of the ovary:potential pathogenic mechanisms[J].Oncol Rep,2010,23(5):1193-1203.

[3]Limón-Pacheco J,Gonsebatt ME.The role of antioxidants and antioxidant-related enzymes in protective responses to environmentally induced oxidative stress[J].Mutat Res,2009,674(1/2):137-147.

[4]Balkwill F,Mantovani A.Inflammation and cancer:back to Virchow?[J].Lancet,2001,357(9255):539-545.

[5]Banz C,Ungethuem U,Kuban RJ,etal.The molecular signature of endometriosis-associated endometrioid ovarian cancer differs significantly from endometriosis-independent endometrioid ovarian can-cer[J].Fertil Steril，2010,94(4):1212-1217.

[6]Munksgaard PS,Blaakaer J.The association between endometriosis and ovarian cancer:a review of histological,genetic and molecular alterations[J].Gynecol Oncol,2012,124(1):164-169.

[7]Benoit L,Arnould L,Cheynel N,etal.Malignant extraovarian endometriosis:a review[J].Eur J Surg Oncol,2006,32(1):6-11.

[8]Blumenfeld Z.Hormonal suppressive therapy for endometriosis may not improve patient health[J].Fertil Steril,2004,81(3):487-492.

[9]Higashiura Y,Kajihara H,Shigetomi H,etal.Identification of multiple pathways involved in the malignant transformation of endometriosis (Review)[J].Oncol Lett,2012,4(1):3-9.

[10]任凤岩,李一宁.子宫内膜异位症的恶变问题[J].中国全科医学,2006,9(22):1848-1850.

[11]杨开选,孙亮,徐炼,等.24例卵巢异位子宫内膜恶变的临床病理分析及恶变机理[J].现代预防医学,2007,34(14):2790-2791.

[12]Hamada T,Kiyokawa T,Nomura K,etal.Immunohistochemical analysis of reserve cell-like cells of ovarian müllerian mucinous/mixed epithelial borderline tumor[J].Int J Gynecol Pathol，2008,27(2):199-206.

[13]D′Angelo E,Dadmanesh F,Pecorelli S,etal.Squamous cell carcinoma of the ovary arising from a mucinous cystic tumor of endocervical (müllerian) type[J].Int J Gynecol Pathol，2010,29(6):529-532.

[14]Biscotti CV,Hart WR.Peritoneal serous micropapillomatosis of low malignant potential (serous borderline tumors of the peritoneum):a clinicopathologic study of 17 cases[J].Am J Surg Pathol，1992,16(5):467-475.

[15]Tinelli A,Malvasi A,Pellegrino M.An incidental peritoneal serous borderline tumor during laparoscopy for endometriosis[J].Eur J Gynaecol Oncol,2009,30(5):579-582.

[16]Patrelli TS,Silini EM,Gizzo S,etal.Extragenital Müllerian adenosarcoma with pouch of Douglas location[J].BMC Cancer,2011,11:171.

[17]McCluggage WG.Mullerian adenosarcoma of the female genital tract[J].Adv Anat Pathol,2010,17(2):122-129.

[18]Yasuoka H,Tsujimoto M,Fujita S,etal.Coexistence of a clear cell adenocarcinoma and an adenosarcoma with a heterologous rhabdomyosarcoma in an endometriotic cyst of the ovary:a case study[J].Int J Gynecol Pathol,2009,28(4):362-366.

[19]Jung SI,Shin SS,Choi C,etal.Endometrial stromal sarcoma presenting as prevesical mass mimicking urachal tumor[J].J Korean Med Sci,2009,24(3):529-531.

[20]戴淑真.子宫内膜异位症恶变倾向及处理[J].中国实用妇科与产科杂志,2009，25(9):648-651.

[21]王丹波,任芳.子宫内膜异位症恶变预测及早期诊断[J].中国实用妇科与产科杂志,2010，26(9):674-677.

[22]胡碧洪,黄浩.子宫内膜异位症恶变的临床研究进展[J].医学综述,2011,17(20):3090-3092.

[23]陶敏芳.卵巢恶性肿瘤与子宫内膜异位症关系分析[J].同济大学学报:医学版,2008,29(4):77-79.

[24]Heaps JM,Nieberg RK,Berek JS.Malignant neoplasms arising in endometriosis[J].Obstet Gynecol，1990,75(6):1023-1028.

[25]Zanon C,Clara R,Chiappino I,etal.Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia for recurrent peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer[J].World J Surg,2004,28(10):1040-1045.

[26]王丹波.非典型子宫内膜异位症及其恶变的处理[J].实用妇产科杂志,2012,27(12):888-889.

Malignant Transformation of EndometriosisZHAOGao-wa，HEXiu-ping.(DepartmentofGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Endometriosis is a benign lesions,but it is similar to the behavior of the malignant tumor,such as infiltrating growth,distant metastasis and easy relapse,and it has malignant tendency.Currently,the mechanism of malignant transformation of endometriosis is still unclear,which may be related to oxidative stress,inflammation,estrogen and other factors.The histological type of malignant transformation of endometriosis is mainly epithelial ovarian cancer,and other Mullerian tumors and sarcoma.The malignant part is mainly located in ovarian,although rare in other parts,there are still reports.Early diagnosis of malignant transformation of endometriosis is closely related to the prognosis.The major treatment is surgery,assisted by combined therapy of radiotherapy,chemotherapy and progesterone.

Key words:Endometriosis; Tumor; Malignancy

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-14编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.026

中图分类号：R711.71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3142-03