microRNAs在糖尿病肾病发病机制中的作用

李栋，林珊

microRNAs在糖尿病肾病发病机制中的作用

李栋，林珊△

近年研究发现微小RNA（miRNAs）是转录后基因调控的关键因素，参与诸多疾病的发生、发展。在肾脏病研究中，miRNAs的作用也日益受到重视。糖尿病肾病（DN）是终末期肾脏病的主要原因之一，发病机制尚未完全阐明。本文就miRNAs在DN发病机制中的作用进行综述。

微RNAs；糖尿病肾病；足细胞；应激；氧化性应激；自噬；综述

近年研究发现微小RNA（microRNAs，miRNAs）是转录后基因调控的关键因素，是基因调控网络中的核心成分之一。越来越多的miRNAs被发现与人类疾病的发生发展紧密相关［1］。在肾脏病研究中，miRNAs的作用也日益受到重视。糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）患者的主要死亡原因之一，也是终末期肾脏病（ESRD）的主要原因之一。虽然应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在减少蛋白尿、保护肾功能方面有一定疗效，但仍无法有效遏制DN的发展。因此，尽快阐明其发病分子机制，成为防治DN的关键问题。目前DN发病机制研究热点主要集中在血流动力学改变、氧化应激、晚期糖基化终末产物及其受体（advanced glycation end-products/receptor for advanced glycation endproducts，AGEs/RAGE）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、自噬（autophagy）、炎性反应、细胞因子等方面。本文就miRNAs在DN发病机制中的作用进行综述。

1 miRNAs的生物合成及作用机制

在人类和其他动物体内，成熟的miRNAs是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而成。首先在RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymeraseⅡ，polⅡ）作用下形成500～3 000 bp有发夹样结构的前体miRNA（pri-miRNA），再被Drosha/ Pasha裂解成 60～70个核苷酸的 pre-miRNA。后者由Exportin5/RanGTP将其从细胞核内运输至胞浆，再由胞浆内的RNaseⅢ内切酶Dicer剪切加工后生成2个互补的短RNA分子，经argonaut蛋白选择进入RNA诱沉默复合物（RNA induced silencing complex，RISC），通过碱基互补配对的方式识别靶信使RNA（mRNAs），并根据互补程度的不同引导RISC降解靶mRNAs或阻遏其翻译［2］。另外miRNAs还能够与靶基因的启动子区域结合，抑制基因转录，从而诱导基因沉默［3］。因此，miRNAs能够在转录与翻译水平共同调节靶基因的表达，在不同的生物学过程中发挥重要作用。

2 miRNAs在正常肾脏生理和发育中的作用

2.1 miRNAs与肾脏生理 miRNAs对于水、电解质、酸碱平衡及血压等肾脏生理功能的调节必不可少，miRNAs的表达同时也受到肾脏高渗环境的影响。miR-192在肾脏丰富表达，可以通过抑制Na+/K+-ATPase参与水盐平衡的调节［4］。Na+、K+的摄入又可以改变miR-192的表达水平，后者通过抑制赖氨酸缺陷型蛋白激酶1（WNK lysine deficient protein kinase 1）影响血压［5］。Huang等［6］研究发现高Na+环境可以显著抑制肾髓质集合管上皮细胞miR-200和miR-717表达，同时介导了渗透压反应元件结合蛋白（osmotic response element binding protein，OREBP）的高表达。高K+可以明显抑制肾皮质集合管上皮细胞miR-802表达，后者通过下调微囊蛋白1 （caveolin-1），对上皮细胞物质的转运起重要的调节作用。在髓袢升支粗段，miR-9和miR-374通过调控紧密连接蛋白claudin-14、claudin-16、claudin-19完成对肾小管上皮细胞Ca2+通道蛋白的调节作用。

2.2 miRNAs与肾脏早期发育 miRNAs也是包括肾脏在内的许多脏器发育过程中重要的调控因子。Shi等［7］通过构建选择性敲除足细胞Dicer（一种核糖核酸内切酶，成熟的miRNAs经过Dicer酶加工后生成）基因小鼠模型发现，该基因敲除鼠可出现肾小球nephrin和podocin表达下降，并且表达方式由线性分布变为颗粒样分布，致使足细胞凋亡，出现大量蛋白尿，并在出生后2～4周死于严重的肾功能衰竭。特异性敲除小鼠足细胞另一种miRNAs合成的关键酶Drosha，有几乎同样的表现，长至成年鼠后会发生塌陷性肾小球病变（collapsing glomerulopathy，CG），说明miRNAs对维持正常足细胞功能至关重要［8］。肾脏发育早期，从整个肾单位中特异敲除Dicer酶，会导致小鼠肾皮质中具有分化潜能的祖细胞、肾小囊、S形小体等肾单位发育过程中的结构消失，小鼠出生后很快死亡，上述结果可能与前凋亡蛋白Bim过表达有关［9］。

2.3 miRNAs与老年肾脏 既往有关miRNAs与肾脏发育的研究多集中在肾脏胚胎时期和发育早期，而关于老年肾脏的研究相对较少。Bai等［10］分析了3个月和24个月大鼠肾脏miRNAs表达谱，从中筛选出了差异表达的miRNAs，其中老年大鼠肾脏有18个miRNAs表达上调，这些上调的miRNAs主要调控能量代谢、氧化应激、细胞增殖及细胞外基质降解有关的基因，如miR-335和miR-34a通过抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）2和硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase，Txnrd）2活性导致系膜细胞衰老甚至凋亡。

3 miRNAs在DN发病机制中的作用

3.1 miRNAs与机械应激 肾小球血流动力学改变被认为是蛋白尿发生的始动因素和DN的重要发病机制之一。DN早期，在循环血压正常情况下，肾小球内即有出、入球小动脉舒缩平衡失调，出现以肾小球高囊内压、高灌注和高滤过为特征的血流动力学变化，后者将造成包括足细胞在内的肾小球固有细胞机械应激的增加及黏附损伤。当足细胞出现黏附损伤继而脱落时，会引起肾小球滤过屏障破坏和蛋白尿发生，导致肾小球进行性硬化，肾功能减退。研究表明，miRNAs与细胞黏附密切相关［11］。细胞实验证实足细胞在机械应激下，存在差异表达的miRNAs，其中miR-124可以下调整合素α3表达，造成足细胞黏附功能损伤［12］。动物实验也证实，STZ诱导的单侧肾切除糖尿病大鼠尾静脉注射miR-124的反义寡聚核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），可以下调肾皮质miR-124的表达，明显改善足细胞黏附功能，减少蛋白尿发生［13］。由此可见，miR-124是机械应激下足细胞黏附功能损伤的重要调控因子，也可能成为DN早期的生物标志物和药物作用靶点之一。除足细胞外，肾小管上皮细胞也容易受到机械应激的影响。Sonomura等［14］发现机械应激下，肾小管上皮细胞转化生长因子（TGF）-β1和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）表达明显上调，其中TGF-β1在上皮细胞间充质转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）中起重要作用。miR-200家族（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-429和miR-141）具有保持上皮细胞分化和抑制纤维化的作用，TGF-β1所诱导的EMT中，上述miRNAs表达均明显减少［15］。由此可见，血流动力学对DN肾小管的影响部分是通过miRNAs途径实现的。

3.2 miRNAs与氧化应激 氧化应激是指机体受到多种因素刺激后，体内活性氧族（reactive oxygen species，ROS）产生过多，抗氧化能力下降，打破了机体正常氧化-还原动态平衡，造成生物大分子如蛋白质、脂质、核酸等的氧化损伤，干扰正常生命活动而形成的一种严重的应激状态。ROS是生物体内有氧代谢过程中产生的活性产物，主要包括H2O2、过氧化脂类（LOOH）、超氧阴离子（O2-）和羟自由基（OH）等。长期高血糖导致ROS产生增多，氧化应激水平增高，最终损伤肾脏［16］。miR-377在自发性和STZ诱导的糖尿病动物模型及暴露于高糖的系膜细胞中存在高表达，进一步研究发现，miR-377通过调节p21活化激酶1（p21-activatedkinase1，PAK1）和锰超氧化物歧化酶（manganesesuper oxidedismutase，MnSOD）活性，间接导致纤维连结蛋白的表达升高［17］。因此，DN中过表达的miR-377能够通过氧化应激作用引起纤维连接蛋白表达增加，加重DN肾小球硬化［17］。miR-23a～27a～24-2簇表达上调将导致人胚肾细胞通过JNK信号传导通路产生过多的ROS和前凋亡因子（proapoptotic factors），最终致细胞死亡。将miR-23a～27a～24-2簇过表达的人胚肾细胞与正常对照的基因表达谱进行差异比较，发现miR-23a～27a～24-2簇所导致的ROS产生与内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）及非折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）通路有关［18］。Zhong等［19］在20周龄的db/db小鼠中观察到肾脏miR-21表达较正常明显增高，以miR-21敲除质粒尾静脉注射，可以显著减少小鼠尿蛋白水平。另一研究发现，miR-21可通过靶向mpv17-like protein（MPV17L）参与肾脏氧化应激的发生，而MPV17L是一种跨膜蛋白，能抑制线粒体产生过多ROS［20］。因此，miR-21也是DN中肾脏氧化应激发生的重要调控因素之一。Kato等［21］发现miR-192可以通过Akt/FoxO3a途径下调MnSOD水平，增加肾脏氧化应激的发生。DM小鼠MnSOD水平较非糖尿病小鼠明显下降，应用锁核酸修饰的miR-192抑制剂（Locked nucleic acid modified anti-miR-192，LNA-anti-miR-192）后，MnSOD水平明显上调，证实LNA-anti-miR-192可以减少肾脏氧化应激水平，抑制DN进展［22］。

3.3 miRNAs与AGE/RAG 高血糖使体内大分子物质如核酸及蛋白质等非酶糖基化，最终形成AGEs，AGEs是DN主要的发病机制之一。通过激活AGE受体（RAGE），AGE可以介导细胞内ROS产生［23］。S100b为一种RAGE配体，能减少DNA/RNA结合蛋白异质性胞核核糖核蛋白K（heteroge-neous nuclear ribonuclear protein K，hnRNPK）与COX-2启动子的结合率，增加hnRNPK与COX-2 3′端非编码区（3′Untranslated Region，3′UTR）结合，上调人单核细胞COX-2基因表达。此外，S100b蛋白还可以下调miR-16的水平，后者通过结合COX-2 3′-UTR而抑制COX-2表达。敲除hnRNPK能增加miR-16与COX-2 3′-UTR结合，从而下调COX-2的表达。由此可见，通过抑制hnRNPK和miR-16的功能，可以有效减少DM导致的炎症物质的产生［24］。AGEs还能使单核细胞延迟凋亡并参与炎症反应的发生。通过对miRNAs差异表达分析发现，各种AGEs处理的人类单核细胞均有miR-214的表达上调。miR-214的高表达也同样在慢性肾衰竭患者单核细胞中被检测到，敲除miR-214使得AGEs导致的人类单核细胞延迟凋亡现象大幅减少。miR-214的上述作用可能是通过靶定PTEN（phosphatase and tensin homolog，PTEN）实现的［23］。人高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）作为炎症因子可以通过RAGE和Toll样受体对免疫系统造成损伤，且能上调甲状腺乳头状癌细胞miR-221和miR-222表达［25］。有研究表明，miR-221在糖尿病小鼠肾脏和高糖培养的系膜细胞中呈高表达，并靶定调控金属蛋白酶（TIMP）-3［26］。细胞外基质（ECM）受TIMP-3调节，ECM堆积是DN重要的病理特点。由此可见，DM条件下，HMGB1/RAGE/miR-221轴可能被激活，并在细胞外基质堆积等DN病理改变过程中起重要作用。

3.4 miRNAs与RAAS RAAS是造成包括DN在内的许多慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）进展的主要因素之一。Marques等［27］用微阵列技术分析了15例未经干预的高血压和7例正常血压男性受试者肾脏mRNA和miRNAs表达谱，发现肾皮质renin mRNA和miR-181a、miR-663均存在差异表达；功能实验分析发现miR-663和miR-181a均能靶定并下调renin表达，故DN高血压过程中renin水平增高可能与上述2个miRNAs表达下调有关。

Macconi等［28］对一种自发进展性肾病大鼠（MWF大鼠）肾小球进行miRNAs表达谱分析，发现miR-324-3p上调最为明显。脯氨酰内肽酶（prolyl endopeptidase，Prep）是一种丝氨酸蛋白酶，能特异性水解血管紧张素（angiotensin，ANG）。细胞实验证实miR-324-3p通过靶定并抑制Prep表达参与RAAS调控［28］。MWF大鼠肾脏过表达miR-324-3p后，会出现肾小球及肾小管Prep表达下调，肾小球内胶原蛋白沉积增加。赖诺普利是一种ACEI，可以下调MWF大鼠肾脏miR-324-3p表达水平，并使上述病理损害减轻。由于miR-324-3p参与RAAS轴调控，故DN中ACEI药物降尿蛋白的作用很可能是通过靶定miR-324-3p实现的。Eskildsen等［29］比较了ANGⅡ介导的高血压大鼠与正常大鼠各脏器miRNAs表达谱差异，发现miR-132和miR-212在心脏、主动脉壁和肾脏呈高表达；随后，通过分析冠状动脉旁路移植手术患者剩余的乳腺动脉组织发现，应用ARB的患者miR-132和miR-212表达水平明显下降，而应用β受体阻滞剂并无此效果。由此可见，miR-132和miR-212可能参与了CKD患者肾脏RAAS的激活。Smad7是DN等CKD的保护性因子。Smad7基因敲除鼠及野生型小鼠分别皮下注射ANGⅡ及生理盐水4周，前者更易出现蛋白尿。进一步研究发现，ANGⅡ注射的Smad7基因敲除鼠肾脏miR-29b表达明显下调。miR-29b为TGF-β/Smad3通路的下游作用靶点，miR-29b表达下调将导致肾脏纤维化［30］。由此推测，肾脏miR-29的丢失加重了ANGⅡ介导的Smad7基因敲除鼠肾间质纤维化。

足细胞在机械刺激下，醛固酮、醛固酮受体（mineralocorticoid receptor，MR）、血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1（serum and glucocorticoid induced kinase 1，SGK1）表达水平均明显上调，说明醛固酮系统被激活。以微阵列芯片技术分析正常足细胞、机械应激下足细胞和机械应激下足细胞以螺内酯干预3组间miRNAs表达谱差异，发现机械刺激下足细胞有54个miRNAs上调，应用螺内酯后出现18个miRNAs表达下调，取其交集筛选出4个miRNAs，分别是miR-124、miR-190、miR-217和miR-188，故上述miRNAs可能参与了DN肾脏醛固酮系统的激活［31］。

3.5 miRNAs与自噬 自噬在保持足细胞正常功能中起重要作用，在没有任何刺激的情况下，足细胞的自噬活性仍很强，提示足细胞需要一个正常的自噬强度来保持细胞内的平衡［32］。在许多代谢性疾病和衰老相关疾病中自噬受到营养条件的调控，高糖血症对肾脏来说是一个“营养过剩”的环境，自噬途径会明显下调。DN时，细胞自噬对凋亡细胞及其产物的清除不足，导致组织损伤和炎性反应，介导了DN的发生发展。特异性敲除足细胞中自噬相关基因5（autophagy-related 5，Atg5）的老龄小鼠，会出现肾脏足细胞丢失和蛋白尿的发生，最终导致肾小球硬化。体内外实验表明，足细胞在DM环境中易出现自噬活性下降：STZ诱导的DM小鼠足细胞自噬活性明显降低；高糖培养的足细胞也表现为自噬活性的降低，相伴随的是自噬相关蛋白Beclin-1及Atg5-Atg12复合物表达减少［32］。Tekirdag等［33］发现，miR-181a可通过靶向Atg5调控饥饿和雷帕霉素介导的自噬作用；miR-30a也被证实通过下调Beclin-1蛋白（一种参与自噬体形成的重要蛋白）和Atg5的表达影响慢性髓细胞样白血病细胞自噬活性。由此可见，miR-181a和miR-30a可能通过作用自噬相关蛋白，参与了DN中肾脏自噬功能的减弱。Xu等［34］在DM患者外周血中分选出内皮祖细胞，分别转染miR-130a抑制剂和拟似物，前者使得自噬体数目和Beclin-1表达明显上调，凋亡抑制基因bcl-2表达明显下调；相反，miR-130a过表达明显减少了自噬体数目和Beclin-1的表达，上调了bcl-2水平。由此可见，miR-130a可能通过调控自噬相关蛋白参与DN血管病变。

作为目前生命科学领域研究的一大热点，miRNAs在DN中的研究价值正日益受到关注，它不仅应用于DN发生机制的探讨，更重要的是，随着越来越多miRNAs拟似物和抑制剂的功能在体外实验中得到证实，作为候选药物靶点及分子生物学标志，miRNAs或将为DN的早期诊断、治疗提供新的视野和切入点。

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（2014-07-22收稿 2014-12-08修回）

（本文编辑 魏杰）

The role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic nephropathy

LI Dong，LIN Shan△
Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China
△Revisor E-mail:linshan@medmail.com.cn

In recent years，microRNAs were shown to be one of the key factors in post transcriptional gene regulation which are involved in occurrence，development of many diseases.In the field of kidney disease research，the role of microRNAs attracted more and more attention.Diabetic nephropathy is one of the major causes of end-stage renal disease，whose pathogenesis however has not been fully elucidated yet.This article reviews the role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic nephropathy.

microRNAs；diabetic nephropathies；podocytes；stress；oxidative stress；autophagy；review

R587.2

A DOI:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.06.032

国家自然科学基金资助项目（81100404）

天津医科大学总医院肾内科（邮编300052）

△审校者 E-mail:linshan@medmail.com.cn