预防性双侧输卵管切除的研究进展

陈翠莹综述，李志刚审校

0 引 言

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，虽然在手术和辅助治疗方面已有很大进步，但卵巢癌的预后改善甚微，5 年生存率约45%［1］。近年来，病理医师及临床医师陆续提出了证据证明一些卵巢癌病变起源于输卵管。Salvador 等［2］对卵巢癌的输卵管起源的病理证据及可能机制进行了综述，“卵巢癌的输卵管起源学说”更受关注。相关研究已提示输卵管是卵巢癌、尤其是高级别浆液性腺癌的重要来源［3］。因此，对绝经前子宫良性病变女性行子宫切除术的同时切除双侧输卵管这一旨在降低卵巢癌风险的策略，称之为预防性输卵管切除(prophylactic bilateral salpingectomy，PBS)，或者选择性/机会性输卵管切除。另外，有学者提出完成生育的女性需行绝育术时，可选择双侧输卵管切除取代结扎、电凝、输卵管夹或环以及应用化学物质，也称为PBS［4］。文中主要对绝经前因子宫良性病变需行全子宫切除术同时预防性切除双侧输卵管的研究进展进行综述。

1 预防盆腔高级别浆液性癌

对于卵巢癌高危(BRCA1/2 突变阳性)的女性，研究表明预防性切除双附件可降低卵巢癌风险［5］。Piek 等［5］对切除的输卵管标本进行病理切片，发现输卵管远端存在浸润前病变，表现为浆液性输卵管上皮内癌(serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC)以及“p53 印记”(特征性的p53 突变)。目前已有部分国家和地区的妇科肿瘤专家提倡，PBS 可能降低卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌的发病率，对于因良性病变需行全子宫切除术的绝经前女性，可行PBS［7-10］。

卵巢癌不是一种单一的疾病，其包括数种临床和病理特点迥异的肿瘤类型，其中恶性上皮癌约占90%。根据组织学、免疫组化和分子遗传学分析，上皮性卵巢癌可分为5 种类型:高级别浆液性癌(high-grade serous carcinomas，HGSC)占70%，内膜样癌(endometrioid carcinoma，EC)占10%，透明细胞癌(clear-cell carcinoma，CCC)占10%，黏液性癌(mucinous carcinoma，MC)占3%，低级别浆液性癌(low-grade serous carcinoma，LGSC)不足5%［11］。恶性生殖细胞肿瘤(无性细胞瘤，卵黄囊瘤，未成熟畸胎瘤)约占3%，恶性潜能的性索间质肿瘤(主要是颗粒细胞瘤)约占1%～2%。原发性输卵管癌和原发性腹膜癌较为罕见，与HGSC 的临床及形态特点较多相似，且主要发生于BRCA1/2 遗传变异的女性中。Piek 等［6］对接受预防性双侧卵巢输卵管切除的BRCA1/2 遗传变异的女性输卵管标本进行病理检查，发现来源于输卵管远端的STIC。在无BRCA1/2 遗传变异的女性的浆液性卵巢癌或腹膜癌可能同为输卵管来源。Kindelberger 等［12］研究表明，无论是高危组还是散发组(无家族史)，＞50%的浆液性卵巢癌合并STIC。Carlson 等［13］研究发现，浆液性原发性腹膜癌女性中47%病例存在STIC。另外，浆液性卵巢癌的分子遗传学研究也证明其输卵管来源，Kuhn 等［14］在超过半数的研究对象的输卵管组织中检测到p53 基因的特征性突变(“p53 印记”)。p53 表达异常可能参与了卵巢癌的发生、发展过程，与卵巢癌临床病理因素及预后密切相关，可作为判断卵巢癌预后的重要生物学指标。上述研究都为盆腔浆液性肿瘤主要为输卵管起源提供了证据。

绝大部分ECs 和CCCs 可能来源于子宫内膜异位症。输卵管连接宫腔及腹腔，为精子及卵子结合场所以及运送受精卵的通道，与此同时，也使来自子宫内膜、宫颈、阴道以及输卵管本身的细胞和组织到达盆腔及腹腔，输卵管肌肉的收缩及其纤毛摆动，使得上述物质得以在子宫直肠窝及腹腔内播散。因此，输卵管在子宫内膜异位症相关的ECs 和CCCs中起着异位内膜和炎症因子播散的作用。

McAlpine 等［7］提出，在一般患者(处在卵巢癌风险基线)中行PBS，可能降低卵巢癌的风险，并且在不久的将来改变上皮性癌的组织学分布。

2 预防输卵管良性疾病

全子宫切除术后，保留的输卵管便无法完成其生理功能。因此，在不影响卵巢激素分泌功能的情况下，全宫切除术保留输卵管不具备生理学上的意义。妇科手术教科书上亦无合理的因素反对在全宫切除术的同时切除双侧输卵管。

保留的输卵管盲端反而增加了并发症的发生率。有研究总结了单纯全宫切除术/绝育术后女性，其保留的输卵管可能出现的病变如下:①输卵管浆液性上皮内肿瘤(盆腔高级别浆液性癌的癌前病变);②原发性输卵管癌;③输卵管脱垂、扭转及输卵管妊娠(绝育术后);④输卵管积水(可误诊为卵巢肿瘤、肠梗阻或盆腔静脉扩张);⑤慢性盆腔炎性疾病;⑥输卵管炎、输卵管积脓、输卵管卵巢脓肿;⑦输卵管良性肿瘤(莫尔加尼包虫囊肿，卵巢冠囊肿)［3］。Morse 等［15］研究发现，单纯全宫切除术/绝育术后，35.5%女性发生输卵管积水，其中7.8%的女性需要再次手术。因此，对于因良性病变需行全宫切除术的女性，同时行双侧输卵管切除可预防输卵管的良性病变，并应该广泛推行。有研究将患有子宫良性病变的围绝经期女性术中同时切除双侧输卵管者作为观察组，单纯行全子宫切除者作为对照组，随访12 个月，发现观察组的盆腔包块发生率显著低于对照组，因此认为残留的输卵管是盆腔包裹性积液的重要诱发因素，子宫良性疾病行子宫切除术同时切除双侧输卵管可显著降低盆腔包块的发生率［16］。

3 术中及围手术期并发症

全子宫切除术是妇科最常用的手术方式之一。虽然在全子宫切除术同时行PBS 可能降低盆腔良恶性疾病的风险。近年来国内外在这方面的研究表明，PBS 并不增加手术中及围手术期并发症。McAlpine 等［7］一项样本量为43931 的研究，倡议在地区推广PBS，并对其实施情况、风险及并发症进行统计分析，结果表明，在术中失血、手术时间、住院时间、再入院率及其他并发症上，全子宫切除术加PBS组与单纯全子宫切除术组的差异无统计学意义。Morelli 等［17］提出PBS 的“首先，不伤害(primum non nocere)”的观点，以绝经期的卵巢癌低风险女性为研究对象，这些女性均因良性子宫病变接受了腹腔镜下全子宫切除术(total laparoscopic hysterectomy，TLH)，按是否同时行PBS 分为两组，结果表明围手术期并发症与在TLH 时同时行PBS 并无相关性。为评估绝经期女性行全子宫切除术同时行PBS 的利弊，Vorwergk 等［18］将这些女性按手术方式分为腹腔镜辅助下阴式子宫切除加PBS 组与不加PBS 组，发现PBS 不提高并发症率，并且降低因附件病变需要再次手术干预的概率。

综合以上研究结论，PBS 作为降低盆腔良恶性疾病风险的策略，从手术方式来说，并不提高手术及围术期并发症的发生率，其实施具有安全性。

4 对卵巢功能的影响

保护卵巢功能对于围绝经期女性预防骨质疏松有着重要意义，这依赖完好的卵巢以及其内分泌功能。手术性绝经不仅使得女性性心理、认知行为、心血管功能障碍的远期风险升高，还提高致死与非致死性冠心病的发病率［18-19］。单纯行双侧输卵管切除并保留卵巢在降低卵巢癌风险的同时可让女性继续获益于卵巢的激素分泌。然而，因接受PBS 而降低的患卵巢癌风险的大小仍是未知数。如果输卵管切除术影响卵巢的血液供应，可能导致接受PBS 的女性提早绝经。对于卵巢癌低风险女性来说，其患卵巢癌的终生风险为1.7%。因此，有学者提出，术后卵巢功能下降和/或手术引起提前绝经的风险可能大于因卵巢癌发生率下降的获益［20］。

最近国内外有研究报道，主要为评估PBS 对卵巢血供及其功能的影响，所采取的观察指标包括血清标志物，如抗苗勒氏管激素、卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、孕酮以及超声检查卵巢体积、血流、卵泡数目等，以上项目为常用的评估卵巢功能的指标，各自的应用效果也有大量研究，在生殖技术、促排卵前及过程中评估卵巢功能方面应用广泛［20-24］。Findley 等［25］的小样本、短期随访(3 ～6 个月)的研究表明，全子宫切除术同时行PBS 短期来说对卵巢功能并无影响。至于对卵巢功能的长期影响如何，因缺乏大样本长期随访资料，目前无明确结论。McAlpine 等［7］正在对其大样本队列进行随访，评估PBS 对卵巢功能及激素水平的影响。Morelli 等［8］认为，还需评估其绝经症状，原因是激素水平是波动的，而且并不与绝经期症状或术后生活质量完全吻合。

在评估PBS 的安全性时，还需考虑其对卵巢功能的影响。在与患者术前谈话时，必须把行PBS 的获益和风险告知患者，取得知情同意。因此，仍需要有大样本的队列研究对卵巢功能、肿瘤发病率、肿瘤相关死亡率以及全因死亡率进行随访。

5 结 语

卵巢癌的死亡率占妇科肿瘤首位，主要原因在于其缺乏有效的早期诊断治疗措施、对常规化疗药物的耐药性和腹膜外转移。近年来，卵巢癌的诊断及治疗方面的研究也取得不错的进展，如利用人附睾蛋白4 作为肿瘤标志物来对卵巢良恶性肿瘤作出鉴别诊断［26］。在治疗上，随着卵巢癌相关抗原陆续被发现，其特异性单克隆抗体-抗肿瘤药物偶联物成为卵巢癌治疗的新手段，有些已经显示出一定的临床疗效，具有良好的应用前景［27］。尽管对卵巢癌的研究历经数个世纪，目前仍无行之有效的卵巢癌筛查方法，特别是在低风险人群。与宫颈癌不同，目前尚缺乏无创手段来发现可治愈的卵巢癌前病变。在因良性病变有全子宫切除术指征的女性行手术时同时切除双侧输卵管，这一简单操作并不需要额外的术前准备、麻醉，亦不增加手术并发症的发生率，有可能早期发现癌前病变，从而延迟患者生命。

综上所述，绝经前女性行全宫切除术同时行PBS 在理论上可预防输卵管、卵巢及腹膜的良恶性病变，在预防盆腔高级别浆液性癌及输卵管积液上其价值相对高，同时也有效避免输卵管自身的良恶性病变。大部分研究都表明这一策略是安全的，并不提高术中及术后并发症的发生率。然而，其对卵巢功能的影响仍需进一步研究，特别是长期影响。需要大样本、长期随访的研究来明确其在降低卵巢癌风险的效果、对卵巢功能的影响。在找到有效的筛查卵巢癌前病变之前，PBS 是值得推广的策略，是安全和可行的。

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