雌激素及其受体在前列腺癌中的作用

鲁克庆 吴茜 孙月 王志平

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。雄激素及其受体（androgen receptor，AR）在前列腺癌的发展和演进中起关键性作用，通过阻断雄激素和AR的结合及进行去势治疗是目前治疗前列腺癌的主要方法，这种治疗方法可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后，几乎所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer，CRPC），目前对于CRPC患者仍无有效的治疗方法。在探究CRPC治疗的新方式中，雌激素及其受体在前列腺癌中的作用引起广大学者的关注。

在男性体内，雌激素来源于雄激素的转化，芳香化酶是这一过程中的关建酶。雌激素及其受体在前列腺癌中起非常重要的作用，它可以促进前列腺癌的发生和发展。雌激素受体（ERα、ERβ）在前列腺癌的发生、发展中发挥不同的作用，ERα可以促进肿瘤发生和发展，而ERβ与其作用相反。因此，ERα、ERβ将有可能成为前列腺癌诊断、治疗、预后评价的一个重要因素，其中ERβ的雌激素特异性激活剂的研究应用已经取得了良好的效果，ERβ有望成为前列腺癌治疗的一个新靶点。

一、雌激素可以诱导上皮细胞的癌变

1.子宫内雌激素对于前列腺癌产生的影响：雌激素在前列腺癌的发生、发展中起重要的作用［1］。在胎儿时期，胎儿的前列腺暴露于母体的雌激素之中，出现严重的鳞状上皮化生，这一病理变化并没有持续很长时间，大多在出生后1个月逆转。然而，宫内雌激素所造成的前列腺腺体的结构异常却无法恢复，这也是以后前列腺炎、异常增生、肿瘤等病变损伤的一个重要因素［2］。实验表明母体内的雌激素水平的升高，可以促进出生后前列腺癌的发生［3］。

2.出生雌激素对于前列腺癌的影响：男性体内的雌激素来源于雄激素的转化，在这一过程中，芳香化酶起关键性作用。在正常人体内，芳香化酶主要存在于脂肪组织和前列腺的间质中，正常的前列腺上皮中无芳香化酶的表达，这是由于其内的DNA高甲基化的结果。但是，在前列腺癌组织和癌旁组织之中，芳香化酶异常表达，促进雄激素向雌激素的转化，这可能是由于芳香化酶基因的突变或者甲基化失败的结果［4］。大量的流行病学研究表明雌激素在人前列腺上皮的发生和发展中也具有调控作用，芳香化酶mRNA的表达与患者的生存时间具有相关性，该酶水平越高，恶性肿瘤的级别越高［5］。越来越多的证据表明，前列腺内的雄激素芳香化为雌激素在前列腺癌的发生过程中起到了重要的作用［6］。

在动物实验中，McPherson等［7］构建了芳香化酶敲除的小鼠（ArKO）。ArKO小鼠体内长期缺乏高雄激素及雌激素，可以引起前列腺的过度肥大和增生，但不能诱导前列腺癌的发生。在啮齿类动物的研究中，在动物围产期使用己烯雌酚处理，可使其发生前列腺癌的风险增加。在大鼠的动物模型的研究之中，在幼鼠的围产期给予高剂量的雌二醇（E2）可导致一些永久性的损伤，其中包括一些细胞的信号转导和基因表达的改变，这些动物在今后的生长发育过程中将会出现前列腺炎、异常的增生、前列腺上皮内瘤和癌前病变［8］。另外，值得注意的是在一些变性人（男变女）的研究中，在使用雌激素过程中，变性人前列腺上皮组织中出现鳞状上皮的化生，这一病理改变增加了他们发生前列腺癌的危险性［9］。

3.雌激素引起前列腺癌变的机制：在早期体内雌激素的暴露研究中，未见肿瘤的发生，但是提高了肿瘤的易感性，雌激素通过沉默抑癌基因，提高癌基因的异常表达或者增强组织癌变的易感性，促进前列腺癌的发生和发展。DNA和组蛋白的甲基化改变，沉默或异常激活肿瘤相关基因表达，可遗传给子代细胞，并且存在于整个个体的生命周期中，提高了组织癌变的易感性。体外研究中，大鼠的前列腺上皮细胞NRP－152，在使用 E2处理之后形成的 E2－NRP－152的克隆增殖，呈现出癌细胞的特点，种植于裸鼠皮下形成皮下移植瘤［10］。这些均说明雌激素促进了前列腺癌的发生。机制：①基因毒性：彗星电泳分析揭示E2处理以后可以形成彗星细胞，表明E2可以引起DNA的损伤。雌激素可以引起氧化还原平衡的改变，造成活性氧的增加，后者可以造成脂质的过氧化，形成氧化反应性脂质，两者均对DNA具有损伤作用，可能引起基因突变［11］。②高分泌素血症在前列腺癌中的作用：雌激素具有促进催乳素分泌的作用。成人催乳素具有促进细胞增殖的作用。近期的研究表明催乳素可以促进肿瘤的生长，增强肿瘤细胞对于化疗的抵抗性［12］。前列腺癌细胞可以自分泌催乳素，这与stat5基因的异常激活有关［13］。表明催乳素是前列腺癌发展为高级别和复发的重要因素。③雌激素诱导炎症改变：给予雌激素后，前列腺组织出现CD4＋、CD8＋的T细胞和巨噬细胞的浸润。对于成年的 Waster大鼠给予E2处理之后，IL－1、IL－6、巨噬细胞炎症因子均增加。炎症可以通过氧化应激反应、自由基的形成所引起的DNA的损伤诱导肿瘤发生，另外，一些炎症因子和前列腺与血管的生成相关，这是肿瘤生长所必须的［14］。除此之外，高浓度的E2通过ERK1和ERK2细胞内通路可以诱导癌细胞的增殖，促进生长因子的合成和分泌［15］。④转移中的作用：雌激素可以通过促进间质细胞中烯醇化酶（ENO1）的释放促进前列腺癌的转移［16］。雌激素既可以在蛋白水平上促进ENO1的稳定性，也可以以受体ERα依赖的方式促进其胞外分泌。ENO1以旁分泌的方式作用于前列腺癌，它与纤溶酶原联合作用，促进其水解。纤溶酶的形成可以促进细胞外基质的重构，促进肿瘤的转移。除了ENO1外，间质中基质金属蛋白酶（MMP2）在前列腺癌的转移中也发挥着重要的作用，它主要表达于前列腺间质细胞中［17］。经使用E2处理后的前列腺间质细胞，MMP2的生成明显增加，它可以促进前列腺癌的转移，但是选择加入了抗－MMP2抗体的培养液处理之后，E2失去了促进前列腺癌细胞侵袭和转移能力。作用机理主要是雌激素可以促进TGFβ1的表达，后者可以上调MMP2的表达，引起前列腺细胞外基质的降解［18］，最终促进癌细胞的转移。

二、ERα和ERβ在前列腺癌中的作用

雌激素受体ERα、ERβ的作用不同，ERα的激活导致增生的异常、炎症以及癌前病变，而ERβ是前列腺间质－上皮细胞转化的关键并且可以调节肿瘤细胞的增殖效应。我们已知雌激素对于前列腺癌具有正反两方面的作用，它可以通过与不同的受体（ERβ、ERα）结合发挥不同的作用。一些雌激素选择性的靶向受体激动剂或抑制剂可能成为前列腺癌治疗的一种新方法。

1.ERα的分布和作用：在正常的前列腺内，ERα表达于间质细胞中。研究表明，前列腺癌间质中ERα的表达是下降的，但是上皮组织中的表达升高，并且ERα的表达水平与肿瘤的分期和肿瘤的级别呈正相关，在高级别和进展期的肿瘤中表达相对较高［19］。

ERα具有促进前列腺癌发生和发展的作用［20］。为了研究ERα的作用，Chen等［21］将小鼠的ERα基因敲除，构建了ERαKO小鼠模型，实验证明ERα与前列腺间质部分的增生和发育密切相关，ERαKO小鼠增加了前列腺细胞的凋亡。这些研究结果说明间质中的ERα在生后前列腺的发育中扮演着重要的角色。早期的研究发现使用雄激素（T）和E2共同处理可以诱导前列腺癌的产生，后来的研究表明ERα是这一过程中的关键。对ERαKO小鼠不能够使用T＋E2诱发前列腺癌的发生。另外，G蛋白偶联受体30（GRP30）作为一种膜蛋白，促进前列腺癌的进展，主要是它与细胞膜的ERα结合，后者产生级联信号，促进癌细胞的增生和转移［22］。

2.ERβ的分布和作用：ERβ表达于正常的前列腺上皮组织中，在前列腺癌的发生和发展过程中逐步降低。特别是高级别的前列腺癌中表达明显降低［23］，这可能与前列腺癌中ERβ基因的高甲基化有关。有研究表明ERβ表达于95%的正常前列腺上皮，24.2%表达于癌旁组织中，1.3%表达于癌组织中，表明ERβ是一种肿瘤抑制受体［24］。与ERβ相比，在良性前列腺病变到侵袭性肿瘤转变的过程中，ERα是逐渐增加的，并且ERαmRNA在癌变的组织中的表达也是逐渐增高的［24］。

目前的研究认为ERβ具有抑制增殖和肿瘤转移的作用［25］。ERβ的缺失可以诱导上皮细胞向间质细胞的转化，并且ERβ表达较低的前列腺癌患者预后较差［26］，另外，ERβ的活化还可以诱导前列腺癌细胞的凋亡［27］。为了研究ERβ的作用，将小鼠ERβ的基因敲除，构建了ARβKO小鼠的模型。研究发现ARβKO小鼠前列腺异常的肥大和增生，使用ERβ激动剂可以使增生的前列腺发生退化［28］。与正常的小鼠相比，ARβKO细胞的凋亡水平明显降低，这是由于ARβKO小鼠上调了bcl－2的表达，抑制凋亡的产生。对芳香化酶缺失的小鼠（ArKO）模型的研究发现，在生后8周以内，小鼠的前列腺明显肥大和增生，使用ERβ激动剂处理ArKO小鼠，可以选择性地抑制前列腺的肥大、增生［28］。这些小鼠研究数据表明ERβ可以抑制前列腺的异常增生。另外雌激素受体ERβ还可通过抑制端粒酶的作用，减少肿瘤细胞增殖［29］。

3.雌激素受体激动剂：在细胞实验的研究中，使用雌激素拮抗剂ICI182.780用于前列腺癌DU145和PC3细胞，可以抑制癌细胞的增殖和转移能力［30］。三羟异黄酮是3β－Aiol的类似物，可以与ERβ相结合，抑制前列腺癌的侵袭和转移［31－32］，在易发生前列腺癌的小鼠模型TRAMP的研究中，使用三羟异黄酮能够延缓前列腺癌的进展。另外，选择性的ERβ激动剂—雷洛昔芬也可以抑制前列腺癌细胞的增殖和转移［33］。在正常人体内睾酮转化为3β－Aiol，5α－androstane的效率非常高，它们可以与ERβ相结合，抑制前列腺癌的增殖和侵袭转移［34］，与雄激素共同调节着前列腺的生长。

三、展望

雌激素及其受体与多种激素依赖性肿瘤的发生密切相关，如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌等，除本身的致癌作用外，主要是通过ERα信号通路来实现对肿瘤发生、发展的调控。雄激素促进前列腺生长，是一种协调性增生，不会造成前列腺组织结构的改变。然而，雌激素促进前列腺的增生是一种畸形性生长，造成前列腺组织结构不可逆性改变。随着年龄的增加，雌激素与雄激素的比例逐渐增加，前列腺癌的发病率也逐渐升高。另外，目前的研究认为ERα具有促进前列腺癌发生、发展的作用，ERβ的作用与之相反，它们可以成为前列腺癌治疗的新靶点。由于CRPC患者治疗效果不佳，迫切地需求新的有效的前列腺癌治疗方法，特异性的ERα的拮抗剂或ERβ的激动剂有可能成为前列腺癌治疗的新方法。

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