晚期前列腺癌的间歇性与持续性雄激素阻断治疗选择

钟 山，王先进，许天源，夏磊磊，沈周俊

（上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科，上海 200025）

1941年，HUGGINS和HODGES首次发现了手术去势和雌激素可延缓前列腺癌（prostate cancer，PCa）的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素阻断（androgen deprivation therapy，ADT）的反应性，开启了前列腺癌内分泌治疗的序幕［1］。内分泌治疗的目标包括：①降低体内雄激素浓度；②抑制肾上腺来源雄激素的合成；③抑制睾酮转化为双氢睾酮；④阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。

ADT也是治疗晚期和有手术禁忌证的前列腺癌患者的主要方法，近90%的患者对持续性雄激素阻断（continuous androgen deprivation，CAD）治疗有效，但几乎所有患者在2～3年内均进展为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。20世纪末，国外大多学者曾把抗雄激素治疗失败归结为雄激素产物的抑制不完全，因此试图通过持续最大限度去除雄激素，即联合应用药物抑制和阻断来自睾丸和肾上腺两方面的雄激素，达到最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade，MAB）。通常使用促黄体生成素释放激素类似物（LHRH analogue，LHRH－a）如亮丙瑞林，加用或者不加用抗雄激素药物如尼鲁米特或氟他胺等作为CAD的主要方式，但这种治疗方式较为昂贵而且增加了治疗相关副作用，包括潮热、乏力、性欲缺乏、认知障碍、抑郁、骨质疏松和贫血等。大多数患者进展时间仅仅推迟3～6个月，而且此种治疗方式也并不能延长前列腺癌细胞进展到AIPC的时间。

基于这几点，有学者提出间歇性雄激素阻断（intermittent androgen deprivation，IAD）的理念，即前列腺癌患者行内分泌治疗一段时间使前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）小于一定界值，维持数月后可停止内分泌治疗一段时间，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复［2］。IAD的生物学基础为雄激素间歇抑制后生存的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常分化过程，从而恢复凋亡能力，可能延迟进展到AIPC的阶段。IAD的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势。IAD的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高，可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响［3］。此外，IAD可能更适于局限性病灶经过治疗后局部复发者。

1 间歇性雄激素阻断相关临床研究

目前有十多项有关IAD治疗的单项研究，其中包括一些回顾性分析［4］。这些大多数是单中心等样本量研究，研究结果基本相近。在治疗间歇，患者的生活质量显著提高。多数研究纳入了多种临床分期的前列腺癌，从PSA复发患者到骨转移患者。对这些研究的总结显示PSA复发患者在接受IAD治疗后5年生存率为86%，晚期转移患者为68%［5］。疾病进展的预后因素包括基线PSA、PSA最低值以及治疗间歇的长短。其中一项最大的前瞻性2期临床试验在加拿大多中心开展［6］。诱导期治疗包括2月一次、为期8月的亮丙瑞林联合每天50mg的环丙孕酮。这项研究中患者约50%的时间都处于治疗间歇期。随着治疗周期的循环，间歇期逐步缩短；在第一周期，中位间歇时间为64周；而第5周期，已经缩短至26周［6］。尽管这些二期研究都显示生活质量得到改善，但却无法确定IAD治疗是否可以改善延长患者的生存期以及推迟疾病进展。

根据目前三期临床试验的结果，采用CAD和IAD治疗的患者在总生存率和前列腺癌特异性生存率方面并无显著差异［7－8］。PR7试验和SWOG 9346试验是目前两项规模最大的三期临床试验［5，9］。PR7试验纳入了1 386例初次或挽救性放疗1年后PSA超过3ng／mL的局限性前列腺癌患者。IAD患者给予周期为8个月的内分泌治疗，并根据PSA水平决定治疗间歇期。研究主要终点为总生存，次要终点为生活质量，发展为去势抵抗的时间以及治疗间歇时间，中位随访时间为6．9年。IAD组患者只有27%的时间给予内分泌治疗，治疗间歇生活质量的指标包括勃起功能、潮热、疲劳和尿路症状等。IAD组死亡患者268例，CAD组死亡265例；两组中位生存时间分别为8．8年和9．1年，7年累积前列腺癌死亡率分别为18%和15%，上述差异均无统计学意义。这一重要研究表明，对于生化复发的患者，IAD可以获得与持续治疗相当的总生存率。此外，IAD组患者发展至去势抵抗的时间更长，但由于IAD组较CAD组死亡人数更多，这可能在一定程度上形成了IAD延缓去势抵抗的假象。PR7试验还将患者分层为局限病变组（转移局限在中轴骨和盆腔或淋巴结）和广泛病变组（肋骨、长骨、颅骨等存在转移）。分层研究显示局限病变组在接受IAD治疗后死亡风险显著升高，中位生存时间为5．4年，少于CAD治疗患者的6．9年；广泛病变组死亡率升高不显著。在其他几个三期临床试验中，IAD和CAD组发展至去势抵抗所需时间并无显著差异［10－12］。

SWOG 9346试验与PR7试验相似，但研究对象为晚期转移的前列腺癌患者［5］。共1 535例PSA＞5 ng／mL的患者纳入了研究，这些患者接受了为期7个月的戈舍瑞林和比卡鲁胺的联合治疗；当6个月时PSA＜4，则患者随机分组进行后续IAD或CAD治疗；对于IAD组，当PSA达到20时，治疗重新开始；当治疗7月后PSA＜4，则停止内分泌治疗。约90%的患者最终死亡，CAD组生存率更高，但差异不显著，两组中位生存时间分别为5．8年和5．1年。

2 生活质量

绝大多数研究都表明在治疗的间歇期生活质量较治疗期好，也有部分研究发现两者之间并无差异［7，11］。在一项临床研究中，间歇组和连续组的生活质量之间并无差异，尽管间歇组潮红、男性乳腺发育和头痛的发生率都更低［10］。ADT后骨密度降低，增加了骨质疏松和骨折的发生率。ADT导致骨质疏松的严重程度与药物作用时间有关，这可能解释了在睾酮浓度恢复的情况下，ADT时间越短，骨密度丢失也越少。尽管如此，间歇治疗对骨密度保存的研究不是很多。一项研究纳入72例患者进行间歇性雄激素阻断治疗并随访3年，结果表明在开始内分泌治疗9个月后，骨密度的降低较最初9个月有所缓和，治疗间歇期的骨密度变化与睾酮浓度的恢复紧密相关，睾酮浓度未恢复到5nmol／L的患者骨密度丢失更多［13］。

ADT还引起贫血，血红蛋白浓度平均下降15%，血红蛋白浓度与睾酮浓度相关，但是ADT治疗的患者生活质量与血红蛋白的浓度关系不大［14］。加拿大一项ADT的二期临床试验纳入110例患者，在治疗期内血红蛋白浓度下降到平均11g／L，在间歇期恢复到正常水平［14］。另一项研究估计50%接受IAD的患者血红蛋白浓度在治疗间歇期恢复正常［15］。长期的内分泌治疗还可能导致代谢综合征和心血管毒性，一些研究表明心血管毒性只限于那些既往有伴发疾病的患者，IAD对于心血管的危险性还未知［16－17］。PR7临床试验报道CAD相对IAD非前列腺癌相关死亡率增加了8%，但是死亡原因并不限于心血管疾病［9］。SEUG三期临床试验IAD组心血管死亡率相对更低（52和41）。IAD是否可以降低代谢综合征的危险性及降低的程度并没有量化的数据［10］。有报道表明进行IAD的患者体重保持稳定，而CAD的患者体重有3%～5%的增加，可能的原因是睾酮的恢复导致内分泌治疗期间的体重增加恢复到正常［15］。

3 间歇性雄激素阻断的适应证

IAD治疗的主要适应证为：无法行根治性手术或放疗的局限前列腺癌；局部晚期患者（T3～T4期）；转移前列腺癌；根治术后病理切缘阳性；根治术或局部放疗后复发；对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者。患者若没有使得PSA降到最低值，我们就不应采取间歇性治疗。此外，巨大肿瘤、大范围的淋巴和骨转移、肝脏转移、PSA＞100、快速上升的PSA（＞5ng／mL每月）及骨转移导致持续性疼痛的患者均不适合IAD［18］。还有一些研究支持IAD用于局限性前列腺癌的治疗［19－20］。这一观点值得商榷，临床上怀疑前列腺癌可以使用积极监测的处理方法，早期前列腺癌患者应接受局部治疗。老年患者，观察等待比较合适，无需绝对的治疗。ADT的全身毒性，尤其是伴发心血管疾病使得其治疗局限性前列腺癌并不合适。

SAKK和EORTC临床试验表明对于那些不适合局限性根治治疗的患者，ADT 有一定疗 效［21－22］。老年且PSA水平表明转移可能性大的患者，如PSA＞50ng／mL，ADT也较适合。根治性手术后淋巴结阳性的患者接受ADT可提高生存率［23］。MESSING临床试验表明终身ADT治疗较延迟ADT治疗有生存率的优势，但是很多患者可能并不需要很长的治疗时间，尤其是那些疾病进程本身较慢和伴有其他高危死亡因素的患者。一项三期临床试验表明IAD与CAD总体生存率无差异，在淋巴结阳性的亚组分析中，IAD对于推迟进展有一定优势［24］。对于淋巴结阳性的患者，一般在根治手术2～3年后终止ADT，若生化复发，再采取IAD治疗。

4 间歇性雄激素阻断的诱导、药物和PSA阈值

对于生化复发的患者，关于开始雄激素阻断治疗的PSA值，目前尚无定论。唯一的数据来自EORTC 30891试验，对于PSA达到20ng／mL的70岁以下的患者，以及PSA超过50ng／mL的70岁以上患者，雄激素阻断可使患者的生存获益［25］。因此对于无转移的生化复发患者，可根据年龄在PSA达到20～50ng／mL的范围后开始治疗。

在内分泌治疗后，PSA可降低95%达到最低点，大约需要8～9个月的时间［6］。更长期的雄激素剥夺会导致睾酮永久抑制，因此8～9个月的雄激素剥夺诱导期更为合理。SEUG研究的诱导期仅3个月，并未显示出生存劣势，因此诱导期的长短有待研究［10］。多数试验要求在PSA降低至4ng／mL以下后停止雄激素剥夺治疗，一般重新开始治疗的PSA阈值在10～20ng／mL。一项二期临床试验的Meta分析显示，在PSA未超过15ng／mL时重新开始雄激素剥夺治疗可以使患者的生存获益［4］。在PR7试验中，相当一部分患者在长时间雄激素剥夺治疗的间歇期发展为去势抵抗性前列腺癌，因此严密监测临床进展情况非常重要［9］。

多数三期临床试验选择LHRH－a联合短期抗雄药物防止雄激素反跳的内分泌治疗方案。在间歇性治疗中，雄激素拮抗的价值尚未得到证实，但前列腺癌动力学研究显示治疗间歇期有效地拮抗雄激素可获得更有利的结果。LHRH抑制剂可以使患者在治疗间歇的睾酮水平更快恢复，这在IAD治疗中是一大优势，但仍有待临床试验证实。

5 预后因素

ADT后PSA最低值是病情进展的重要预测因素［9，26］。ADT后PSA处于可检测范围内的患者相比PSA无法检测的患者来说，进展到AIPC的风险相差15倍［27］。治疗1个周期后PSA最低值下降到＜0．1ng／mL较好，未降到0．4ng／mL以下使得发生AIPC和临床进展的风险增加2～3倍［28］。治疗间歇期的长短也可作为疾病进展的预测因素。治疗间歇期较短导致进展到AIPC和死亡的风险增加3～4倍［28－29］。IAD的一个优势在于我们可以推测预后和鉴别进展高风险的患者。这一点尤其重要，因为目前正出现一些晚期前列腺癌新疗法。

6 治疗间歇期新药物

治疗间歇期的前列腺癌细胞正重新进入分裂增殖期，这就给作用于分裂期细胞的药物提供了机会。数类药物已经被研究，其中包括沙利度胺、帕唑帕尼、环氧合酶－2抑制剂以及非那雄胺等，一项回顾性研究表明间歇期使用非那雄胺可以延长间歇期的时间，有一项实施中的多中心随机临床试验正在研究5α还原酶抑制剂在IAD 中的益处［30－34］。

7 总 结

对于晚期或复发性前列腺癌，IAD应用越来越多，正逐渐成为CAD的替代选择。三期临床试验均证实，对局部根治性治疗后生化复发且无转移的前列腺癌患者，IAD获得了与CAD相当的生存期，同时生存质量显著提高；患者代谢和血液系统干扰、骨骼系统并发症和面部潮热更少，性功能也更好。在转移性前列腺癌患者中，IAD的优势并未明确，但对于其他无转移的晚期前列腺癌患者，该方法可作为标准治疗选择。

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