Science：端粒酶水平可预测膀胱癌患者生存期

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

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Science：端粒酶水平可预测膀胱癌患者生存期

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

端粒酶；膀胱癌

来自美国科罗拉多大学和霍华德休斯研究所的研究者，发现端粒酶基因启动子区域的突变导致膀胱癌中端粒酶RNA水平、蛋白质水平增高，而升高的端粒酶RNA水平与患者的疾病特异生存期缩短高度相关，预示端粒酶水平可以作为判断肿瘤患者预后的标志。上述成果近期发表在《科学》杂志上[BORAH S, XI L, ZAUG AJ, et al.CANCER.TERT promoter mutations and telomerase reactivation in urothelial in human macrophages.Science,2015, 347(6225): 1006-1010]。

1997年，科学家发现端粒酶，其催化亚基是端粒酶逆转录酶(TERT)，可合成染色体末端的DNA，赋予细胞复制的永生性。它在肿瘤中被活化，是恶性肿瘤在患者体内生长、繁殖保持不死的关键基因。科学家在接下来10年里一直在寻找激活它的突变，直到2年前，2个研究小组发现TERT根本没有突变；而突变发生在控制这一基因表达的调控区域中，这些突变出现在黑色素瘤、脑癌、肝癌和膀胱癌等许多癌症中。

科罗拉多大学BIO FRONTIERS研究所主任表示：“这时我意识到我们应投入实验室中所有的工具和专业知识来了解这些突变背后的机制。我们实验室与科罗拉多大学Anschutz医学院的合作者们一起，追踪了从DNA到增高的RNA水平，到增高的蛋白质水平，直至增高的端粒酶水平这一突变的效应。我们在23个膀胱癌细胞系中通过比较有和无突变的癌细胞阐明了这一效应。”

膀胱癌是西方发病率第5高的肿瘤，在美国仅2014年这种癌症就导致1.5万人死亡，同年确诊了近7.5万新增病例。据报道在膀胱癌中TERT启动子突变是频率最高的突变，甚至高于TP53突变率。CECH研究小组从Anschutz医学院获得23种膀胱癌细胞系，采用这些细胞系是因为它们的细胞运作方式适用于各种不同的癌症。在大多数膀胱癌细胞系中，在TERT转录起始位点上游124与146碱基发生突变，这些突变可能有利于ETS转录因子结合从而促进其表达。CECH小组证实在膀胱癌细胞系中，这些启动子突变与高水平的mRNA、TERT蛋白、端粒酶酶活性及端粒长度相关。

为确定TERT启动子突变与膀胱癌临床表现相关性，作者对2组患者数据[分别来源于韩国忠清北道国立大学医学院(n=35)和纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心(n=87)]进行分析，发现TERT mRNA表达水平增加与患者疾病特异生存期的缩短高度相关(P=0.0042，P=0.034)，这一结果表明端粒酶强激活对于膀胱癌进展非常重要。

CECH实验室还采用了一种方法检测了细胞内的TERT蛋白质分子数量以及酶活性的微小变化。利用这些工具，该研究小组突破当前的技术限制测量了细胞内的分子变化。在未来某个时间，医生们或许可以检测患者肿瘤中的端粒酶活性，预测癌症的严重程度并开出治疗计划。利用这一技术，端粒酶可成为某些癌症的一个生物标记物，Cech希望他的研究将为医疗诊断公司开发一种可以在医生办公室很容易使用的测试提供所需的知识。

CECH表示：“我们希望这项研究将推动制药公司去寻找一些端粒酶抑制剂，延缓癌症及将它改变为一种更加可治疗的形式。我们还会很有兴趣地观察这一研究是否适用于其他的癌症类型，这将为采用一种药物来影响多种不同类型的癌症创造机会。”

点评：这项研究不仅从DNA突变的层次解释了端粒酶的激活，而且发现端粒酶与肿瘤进展之间的关系，进一步证实端粒酶的促癌作用，为开发抑制端粒酶的药物提供依据。精确检测端粒酶活性、进一步确定端粒酶的结构和功能将是未来的重要研究方向。

(编辑 何宏灵)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.05.018