肾素－血管紧张素－醛固酮系统基因与高血压患者发生心血管事件相关性研究进展

朱玮玮 综述 华琦 审校

(首都医科大学宣武医院心脏科，北京 100053)

心血管疾病是目前很多国家的主要死亡原因之一。众多流行病学研究正在关注增加心血管疾病发生风险的危险因素。另外高血压病是中国心血管疾病中发病率最高的疾病，血压的持续升高在心脑血管疾病的发生发展过程中起着重要作用。高血压等心血管疾病受环境、基因等多因素影响。

血压是动态变化的，其受活动、姿势、精神压力及药物等影响。目前只能在一个时间点测量血压或者很短的一段时间监测血压变化，因此用血压指标讨论长期高血压对心脑血管事件的影响是不严谨的，并且可掩盖随时间变化的其他因素对血压的影响。而高血压患者基因是相对稳定的，则通过监测患者基因型，预测发生心血管事件概率意义重大。

几项研究表明，肱踝指数、外周血管疾病是高血压患者继发心血管疾病强有力的预测因素［1］。根据之前的研究推测，高血压和冠心病可能存在一些共同的致病因素。高血压是多因素疾病，其受多种基因因素以及肥胖、饮食中盐摄入量、压力等环境因素影响，其中肾素－血管紧张素－醛固酮系统(renin－angiotensinaldosterone system，RAAS)的过度激活是主要机制之一［2］。最近几项著名的基因组学研究证实，一些基因与收缩压、舒张压甚至两者均有关［3－4］。另有研究表明RAAS基因与心血管疾病、高血压、左室肥厚和心肌梗死有关［5］。这些基因变异可能在整个生命活动中起作用，从而可能增加心脑血管疾病风险。

目前极少数的研究证实了个别基因在高血压患者发生心血管疾病中的预测价值。现综述RAAS基因与高血压患者发生心血管事件的相关研究。

1 血管紧张素转换酶基因

RAAS在血压调节中起重要作用。RAAS活化导致过量血管紧张素Ⅱ产生，从而引起血管收缩、水钠潴留，进一步发生高血压。与RASS相关的基因可能预测高血压的发生。早先有关高血压基因的研究主要针对血管紧张素转换酶(ACE)基因I/D片段和血管紧张素原基因M235T多态性。人类ACE基因位于17q23，长度为21 kb。研究发现，其16内含子由于存在或丢失一个287 bp的DNA片段而呈现ACE基因I/D多态性。这种多态性分为仅有190 bp带的纯合子缺失型(DD型)、仅有490 bp带的纯合子插入型(Ⅱ型)、具有190 bp和490 bp的杂合子型(DI型)，ACE基因I/D多态性并不影响ACE的结构，而是通过显著地影响血浆和细胞的ACE水平在心血管疾病中发挥作用［6］。

RAAS是控制盐摄入量饮食和利用利尿剂治疗后，血压仍控制欠佳的主要机制。通常认为ACE等位基因D与血浆和组织升高的ACE水平有关［7］。几项研究已经证实了ACE基因I/D多态性与盐敏感性高血压有关［8］。Safar等［9］对 315 例男性和 154 例女性舒张期高血压患者进行了一项横断面研究，应用多聚酶链反应技术对其ACE基因多态性监测，探讨年龄与脉压差、舒张压和收缩压间的关系，结果发现男性患者中，ACE基因I/D多态性参与调节年龄相关的脉压差升高及心血管病危险因素。但尚缺少长期随访数据，期待一项长期的随访研究来证实这一结论。

预测心血管疾病在未来10年仍有上升趋势，到2020年将成为全球主要死亡原因。虽然生活方式在冠心病发生中起重要作用，但大量冠心病有关基因和基因组学方面的研究发现了冠心病易感基因。Cambien等［10］的研究首先发现了ACE基因DD基因型与冠心病发生密切相关，虽然这一结论并未达成共识，但是越来越多的研究结果说明了ACE基因的I/D多态性与冠心病的关系，即其为冠心病的主要致病基因。Niemiec等［11］连续入选了172例经冠状动脉造影证实的冠心病患者，对其进行ACE基因I/D多态性监测，发现ACE基因等位基因I/D多态性影响冠心病的严重程度，并且等位基因D可促使动脉粥样硬化斑块的形成。Zintzaras等［12］对188项有关冠心病和基因方面的临床研究进行了Meta分析，结果提示，ACE基因I/D 多态性与冠心病有关。另外，Vaisi－Raygani等［13］入选了323例初次经冠状动脉造影确诊的冠心病患者，根据发病年龄分为早发冠心病组(＜55岁)和迟发冠心病组(≥55岁)，对所有患者进行ACE等位基因(I/D)监测发现，ACE等位基因D是早发心血管疾病的独立危险因素。

由上可知，ACE基因多态性在高血压和心血管疾病发病中均起重要作用，但少见ACE基因多态性预测高血压患者发生心血管事件的长期随访研究。

2 血管紧张素Ⅱ1型受体基因

血管紧张素Ⅱ主要通过血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)发挥生理效应，故AT1R基因是研究高血压和冠状动脉硬化的重要候选基因(candidate gene)。AT1R基因定位于3号染色体长臂21－25 区［14］，全长1 kb，其多态性位于5’区，共有5个位点具有多态性，分别是 T537/C、A1062/G、A1166C，为3’端非编码区第1166位点腺嘌呤(A)突变为胞嘧啶(C)而产生多态性，产生3种基因型:未突变纯合子AA、突变杂合子AC及突变纯合子CC。

原发性高血压与AT1R等RAAS基因突变有关。另外，广泛研究表明AT1R、血管紧张素原基因M135T和ACE基因I/D与原发性高血压有关［15］。AT1R基因在血管收缩、平滑肌细胞生长和细胞肥大等心血管疾病方面起重要作用。另外可能因为人种不同，AT1R基因在高血压发病方面也会不同，有关高加索人、伊朗人以及亚裔人群的研究均表明AT1R基因与高血压相关［16－17］，但其他尼日利亚、哈萨克族、日本、南印第安人群的研究均未发现AT1R基因与高血压有关［18－19］。一项研究表明，AT1R基因与散发高血压人群的舒张压有关［20］。另外在离体实验中观察到散发高血压大鼠脑干部位 AT1R 基因过度表达［21］。Chandra 等［22］入选了250例高血压患者，250例非高血压患者，对其进行AT1R基因多态性监测，分析发现CC基因型较AC和AA基因型发生高血压的风险高2.4倍。

RAAS不仅在高血压疾病中起重要作用，还可促进冠心病的发生。国外相关的研究发现A116C多态性与冠心病的发生密切相关［23］。相关的研究也报道了在不同的种族中AT1R基因A1166C多态性与冠心病相关［24］。

AT1R基因在高血压和冠心病发病机制中起着重要作用，目前尚未见有关研究分析AT1R基因与高血压患者发生冠心病的相关性。

3 醛固酮合成酶基因

醛固酮是人体内最重要的盐皮质激素，也是RAAS的重要组成部分，其作用主要为调节体内水盐代谢。醛固酮合成酶负责催化醛固酮生物合成中的最后一步反应，其有 11β－羟化酶、18－羟化酶和 18－氧化酶的活性，属于细胞色素P450酶家族。人类的醛固酮合成酶基因定位于8q24.3，有7000个碱基，包括8个内含子和 9 个外显子［25］。Hampf等［26］发现该基因的启动子区域存在13种多态性。其中－344C/T基因多态性是位于启动子区域的－344C/T处，恰好是类固醇生成转录因子－1的结合部位，存在C和T两种等位基因［27］。

CYP11B2基因的 －344T/C突变位于 CYP11B2基因类固醇生成转录因子－1结合区，该变异影响醛固酮的合成分泌，醛固酮的过度分泌可使体内水、电解质平衡失调，水、钠潴留，血容量增加，血压升高。

最近临床研究发现醛固酮与动脉粥样硬化进展及不良事件有关［28］。常见心血管疾病患者醛固酮水平升高，并且其与缺血性心血管疾病有关，但相关的分子机制尚不明确。另外研究表明CYP11B2多态性与心血管疾病、左室肥厚、左室内径、特发性扩张型心肌病、心力衰竭和心肌梗死有关［29］。

4 展望

综上所述，RAAS、ACE、AT1R、醛固酮合成酶基因在高血压和心血管疾病发生发展中起重要作用。但尚未见前瞻性随访研究讨论上述基因在高血压患者发生心血管疾病中的预测价值。期待一项新的长期随访研究探讨上述基因在高血压人群发生心血管疾病中的作用，从而在预防心血管疾病发生方面提供新的理念。

［1］Abbott R，Petrovitch H，Rodriguez B，et al.Ankle/brachial blood pressure in men ＞ 70 years of age and the risk of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，2000，86:280－284.

［2］Häfner S，Baumert J，Emeny RT，et al.Hypertension and depressed symptomatology:a cluster related to the activation of the renin－angiotensin－aldosterone system(RAAS).Findings from population based KORA F4 study［J］.Psychoneuroendocrinology，2013，38(10):2065－2074.

［3］Johnson AD，Newton－Cheh C，Chasman DI，et al.Association of hypertension drug target genes with blood pressure and hypertension in 86，588 individuals［J］.Hypertension，2011，57:903－910.

［4］Ehret GB，Munroe PB，Rice KM，et al.Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk［J］.Nature，2011，478:103－109.

［5］Schut AF，Bleumink GS，Stricker BH，et al.Angiotensin coverting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects［J］.Eur Heart J，2004，25:2143－2148.

［6］Niu T，Chen X，Xu X.Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease:therapeutic implications［J］.Drugs，2002，62(7):977－993.

［7］van der Kleij F，de Jong PE，Henning RH，et al.Enhanced responses of blood pressure，renal function and aldosterone to angiotensinⅠ in DD genotype are blunted by low sodium intake［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13:1025－1033.

［8］Giner V，Poch E，Bragulat E，et al.Renin－angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension［J］.Hypertension，2000，35:512－517.

［9］Safar ME，Lajemi M，Rudnichi A，et al.Angiotensin－converting enzyme D/I gene polymorphism and age－related changes in pulse pressure in subjects with hypertension［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24(4):782－786.

［10］Cambien F，Evans A.Angiotensin Ⅰ converting enzyme gene polymorphism and coronary heart disease［J］.Eur Heart J，1995，16(Suppl K):13－22.

［11］Niemiec P，Zak I，Wita K.The D allele of angiotensin Ⅰ－converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism is associated with the severity of atherosclerosis［J］.Clin Chem Lab Med，2008，46(4):446－452.

［12］Zintzaras E，Raman G，Kitsios G，et al.Angiotensin－converting enzyme insertion/deletion gene polymorphic variant as a marker of coronary artery disease:a meta－analysis［J］.Arch Intern Med，2008，168(10):1077－1089.

［13］Vaisi－Raygani A，Ghaneialvar H，Rahimi Z，et al.The angiotensin converting enzyme D allele is an independent risk factor for early onset coronary artery disease［J］.Clin Biochem，2010，43(15):1189－1194.

［14］Katsuya T，Higaki J，Ogiham T.Geneloci and polymorphisms of angiotensin Ⅱreceptor［J］.Nippon Rinsho，1999，57:1020－1027.

［15］Srivastava K，Chandra S，Bhatia J，et al.Association of angiotensinogen(M235T)gene polymorphism with blood pressure lowering response to angiotensin converting enzyme inhibitor(Enalapril)［J］.J Pharm Pharm Sci，2012，15(3):399－406.

［16］Farrag W，Eid M，El－Shazly S，et al.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor gene polymorphism and telomere shortening in essential hypertension［J］.Mol Cell Biochem，2011，351(1－2):13－18.

［17］Niu W，Qi Y.Association of the angiotensinⅡ type 1 receptor gene+1166 A＞ C polymorphism with hypertension risk:evidence from a meta－analysis of 16474 subjects［J］.Hypertens Res，2010，33(11):1137－1143.

［18］Kooffreh ME，Anumudu CI，Duke R，et al.AngiotensinⅡ type 1 receptor A1166C gene polymorphism and essential hypertension in Calabar and Uyo cities，Nigeria［J］.Indian J Hum Genet，2013，19(2):213－218.

［19］Ramu P，Umamaheswaran G，Shewade DG，et al.Candidategene polymorphisms of renin angiotensin system and essential hypertension in a South Indian Tamilian population［J］.Int J Hum Genet，2011，11:31－40.

［20］Reja V，Goodchild AK，Phillips JK，et al.Upregulation of angiotensin AT1 receptor and intracellular kinase gene expression in hypertensive rats［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2006，33:690－695.

［21］Raizada MK，Sumners C，Lu D.AngiotensinⅡ type 1 receptor mRNA levels in the brains of normotensive and spontaneously hypertensive rats［J］.J Neurochem，1993，60:194－1952.

［22］Chandra S，Narang R，Sreenivas V，et al.Association of angiotensin Ⅱ type 1 receptor(A1166C)gene polymorphism and its increased expression in essential hypertension:a case－control study［J］.PLoS One，2014，9(7):e101502.

［23］Buraczynska M，Pijanowski Z，Spasiewicz D，et al.Renin－angiotensin system gene polymorphisms:assessment of the risk of coronary heart disease［J］.Kardiol Pol，2003，58(1):1－9.

［24］Spieringv W，Kroon AA，Fuss－Lejeune MM，et al.AngiotensinⅡsensitivity is associated with the angiotensinⅡtype 1 receptor A(1166)C polymorphism in essential hypertensives on a high sodium［J］.Hypertension，2000，36:411－416.

［25］Mornet E，Dupont J，Vitek A，et al.Characterization of two genes encoding human steroid 11 beta－hydroxylase(P－450(11)beta)［J］.J Biol Chem，1989，264(35):20961－20967.

［26］Hampf M，Widimsky J，Bernhardt R.Aldosterone synthase gene in patients suffering from hyperaldosteronism［J］.Endocr Res，1998，24(3－4):877－880.

［27］White PC，Slutsker L.Haplotype analysis of CYP11B2［J］.Endocr Res，1995，21(1－2):437－442

［28］Hillaert MA，Lentjes EG，Beygu IF，et al.Measuring and targeting aldosterone and renin in atherosclerosis—a review of clinical data［J］.Am Heart J，2011，162:585－596.

［29］Schut AF，Bleumink GS，Stricker BH，et al.Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects［J］.Eur Heart J，2004，25:2143－2148.