冠状动脉支架置入患者行非心脏手术的心血管事件及出血风险

贾林·阿布扎力汗 综述 马依彤 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

经皮冠状动脉介入术(PCI)在冠心病患者治疗上应用率越来越高，在美国和欧洲，每年约一百万例冠心病患者行PCI［1］，其中超过85%患者行冠状动脉支架置入术。支架内血栓形成是PCI 后的严重并发症［2］，其发生主要原因与停用抗血小板治疗有关。据统计，除了患者依从性问题外，约1/3 的患者发生支架内血栓与非心脏手术围手术期停用抗血小板治疗密切相关［3-4］。无论是回顾性还是前瞻性研究，其结果显示，在PCI 后一年内需要行非心脏手术者约占PCI患者的4%［5-6］。这样庞大的群体不管是对外科医生、麻醉医生和心内科医生来说，在围手术期对患者管理带来困难。根据目前AHA 指南，约2/3 的PCI 后一年内行非心脏手术者可划分为中至高心血管事件发生风险人群［5-7］。在行PCI 超过一年或更长时间内行非心脏手术者，如支架内已形成小而稳定的血栓者，在围手术期管理也是非常重要。一方面，围手术期停用抗血小板治疗与心血管事件，尤其是支架内血栓的发生有关。另一方面，如果继续给予抗血小板治疗，增加围手术期出血风险。因此，在本篇综述里探讨目前文献所报道的有关冠状动脉支架置入患者行非心脏手术的结果，以及减少上述风险发生的有效策略。

1 冠状动脉支架置入患者行非心脏术的心血管事件风险

在PCI 后早期，应激反应激活交感神经系统，导致神经内分泌激素如肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、肾素等释放;手术创伤导致高凝状态、失血、血液稀释和低温等都可以导致心血管事件的发生。但是由于90%的PCI 包含了支架置入，因此绝大多数研究认为术后支架内血栓形成最终导致心血管事件的发生。而外科手术对凝血的影响，围术期促凝因子增加，纤溶降低等因素导致的术后高凝状态是重要的促进因素。介入治疗中在球囊扩张后局部炎症反应表达增强，内皮损伤严重，促凝因子局部沉积。放置支架后内皮损害进一步加重，而且支架本身也会导致炎症反应和促凝改变，在支架放置后，纤维蛋白原立即覆盖了支架表面，并诱发血小板激活。由于需要等待再内皮化的完成，因此，一般在介入治疗后需要进行抗血小板治疗来避免血栓形成。根据支架类型不同，抗血小板治疗的时间也不同。一般金属裸支架需要治疗6 周，而避免新生内膜增生产生支架内再狭窄的药物洗脱支架则需要更长的治疗时间［8］。

Cruden 等比较了冠状动脉置入金属裸支架(1 383例)和药物洗脱支架(570 例)患者间隔超过一年后行非心脏手术的心血管事件的发生率，但未提及抗血小板治疗具体情况，其结果显示置入金属裸支架患者心血管事件发生率13.3%，而置入药物洗脱支架患者心血管事件发生率则为14.6%［9］。在对1 134 例PCI 后行非心脏手术患者的前瞻性多中心观察研究中(其中82%患者为PCI 后间隔超过一年行非心脏手术)心血管事件的发生率达10.9%。相比之下，一个相对较小的研究(冠状动脉置入金属裸支架101 例，置入药物洗脱支架138 例)结果显示，置入药物洗脱支架患者与金属裸支架患者心血管事件发生率分别为2.2%与0%［10］，以上研究结果可能反映了置入药物洗脱支架组患者有较高的心血管事件发生率(随着高血压、糖尿病以及较长支架的置入和多支血管支架置入的越来越广泛)［10］。在这些研究中，PCI 后至非心脏手术间隔时间较短者(＜4～6 周)，不管支架类型，心血管事件发生率均较高［9，11］。

2 冠状动脉支架置入患者行非心脏术的出血风险

在围手术期继续给予抗血小板治疗会增加出血风险，但是风险的大小仍不明确。多项研究结果对显著出血率的报道结果互不相同，部分是由于不同出血端点界值不同而异，无论是单一或双联抗血小板治疗，PCI 后间隔非心脏手术时间的选择与出血风险相关。虽然有些研究结果显示PCI 后间隔2～3 周行非心脏手术出血风险较高［12-13］，即便PCI 后30 d 内行非心脏手术存在较大出血风险(＜30 d:6.9%，30～90 d:4.6%，＞90 d:3.6%)，但是很多回顾性研究结果并未给予二者之间的明确相关性。在Kaluza 等的研究中有2 例患者出血死亡。另外4 例死亡患者心肌梗死伴出血。在这些发生出血并发症的患者中，没有停用抗血小板药物，或者仅在术前1～2 d 停药［14］。梅奥诊所207 例患者的研究中，却只有2 例有大出血，其中1 例为双重抗血小板治疗，另外1 例为单用阿司匹林治疗，研究无法证实出血与药物运用的关系［15］。在对103 例支架置入患者的前瞻性研究中，除了给予肝素或低分子肝素之外，无论是否使用抗血小板治疗或治疗类型不同(84%为阿司匹林，44%为氯吡格雷)或停用抗血小板治疗小于3 d，其中只有4 个患者发生严重出血，其被外科医生定义为术后大出血［16］。另一些回顾性研究结果也无法认定抗血小板治疗与围手术期出血之间的确切联系［13，17］。

虽然很少有研究甚至回顾性研究比较单一抗血小板治疗与双联抗血小板治疗的出血风险，但是似乎双联抗血小板治疗的出血风险高。如果未来研究能够证实，在围手术期给予双联抗血小板治疗发生心血管事件的风险比停用抗血小板治疗减少，那么双联抗血小板治疗可有可接受的出血风险。至少1 个外科系列手术能够证实，术中有可接受的出血量，并不影响手术进行及术后对患者的管理，双联抗血小板治疗在围手术期可以服用。对108 例非PCI 的肢体缺血患者行手术，在围手术期先服用75 mg 阿司匹林，然后随机分配到氯吡格雷组或与之相配的安慰剂组，试验结果显示，双联抗血小板治疗组出血量并没有增加，但是给予双联抗血小板治疗者输血需求(28%)较单药抗血小板治疗者(12.6%)高(P =0.037)。虽然这项研究并没有专门针对既往行PCI 的非心脏手术患者，它提供的结论表明，即便行高风险手术的患者，双联抗血小板治疗不一定能增加出血风险［18］。由于目前缺乏大规模随机临床研究，目前指南建议针对不同患者，考虑权衡心血管事件与出血风险［7-8］。

3 冠状动脉支架置入患者行非心脏手术时减少心脏缺血性并发症的策略

《2009年ACC/AHA 指南》《2010年ESC/EACTS指南》提供了PCI 后患者在围手术期抗血小板治疗管理方案。由于目前缺乏相关随机临床试验，该指南的制定基本上由专家意见，以及部分回顾性研究结果来决定的。该指南提到有关围手术期使用抗血小板治疗的四个重要变量因素分别为:急诊手术、PCI 的类型(球囊成形术或支架置入术)、支架类型(金属裸支架或药物洗脱支架)及PCI 后至非心脏手术的间隔时间。该指南建议，如果患者已行经皮球囊成形术，择期非心脏手术应推迟至少2 周，如果行金属裸支架置入术，应推迟至少1 个月，如果置入药物洗脱支架，则择期手术应推迟至少1年。如果非心脏手术出血风险不是很高，阿司匹林在围手术期可继续服用。2010年ESC/EACTS 指出，在行急诊手术时是否继续抗血小板治疗取决于个体患者的出血及血栓形成的相对风险［8］。

由于PCI 后一年内行非心脏手术者的数量及支架相关心血管事件的发生率不断增加，目前为了减少支架相关心血管事件的发生而制定相应策略变得非常重要。通过以下两方面来归纳围手术期对患者管理的策略。

3.1 围手术期继续给予双联抗血小板治疗

围手术期继续给予抗血小板治疗是预防及减少心血管事件的策略之一。如前所述，指南建议除非出血风险很高，围手术期可继续服用阿司匹林。应该指出的是以前的研究对围手术期是否继续给予双联抗血小板治疗来预防支架内血栓及心血管事件的结果数据是相互矛盾的，当前数据显示少量出血和出血严重到需要输血多见于双联抗血小板治疗者，但根据出血的定义，较大的或危及生命的大出血可能不是很常见，所以，在围手术期有可接受的出血，行非心脏手术患者中双联抗血小板治疗就像原来作用那样改善心脏病预后可能。目前需要进一步研究来权衡围手术期给予双联抗血小板治疗的利弊比率。

3.2 围手术期停用双联抗血小板治疗而用替代疗法

3.2.1 肝素与低分子肝素

预防支架内血栓形成一定程度上需要抑制血小板，因此，停用抗血小板治疗而单用抗凝治疗能否是个有效策略也是不确定的。对103 例PCI 后一年内行非心脏手术的患者，在围手术期停用抗血小板治疗，单纯给予肝素或低分子肝素，其结果显示，虽然显著出血量发生率低，但是整体不良事件的发生率较高(44%)，可能是由于主要复合端点界定的不同，该复合端点包括心脏死亡、心肌梗死、血管重建(包括PCI和冠状动脉旁路移植术)、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、恶性心律失常、心肌坏死标志物、败血症、手术出血以及与手术无关的出血。因此，由于证据不足，肝素和低分子肝素的应用价值是不确定的，并需要更进一步研究来证实。

3.2.2 静脉注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 治疗

围手术期停用除了阿司匹林外的抗血小板药物，而静脉注射短效抗血小板药物也是另一个潜在的策略。Savonitto 等对置入药物洗脱支架后一年内行急诊手术的30 例患者用替罗非班。氯吡格雷在术前5 d停用，而替罗非班用至术前4 h。结果没有主要心血管事件的发生，而是1 个出血事件发生。由于这项研究排除了高出血风险患者，研究结果可能低估了出血风险。同样的试验进行在36 例置入药物洗脱支架的患者(其中80%患者未停用阿司匹林)，其中15 例患者行心脏手术，其余21 例患者行非心脏手术，同样，结果未见主要心血管事件发生，6 例患者发生出血事件(其中5 例患者输血，1 例患者行二次手术)。根据这些研究结果可得出“过渡性策略”，即对于高危患者在围手术期静脉给予短效抗血小板来替代双联抗血小板治疗。但是仍需要进一步临床试验来验证。

3.2.3 新型抗血小板药物和非心脏手术

心肌梗死溶栓38 试验(TIMI38)结果显示，在急性冠状动脉综合征患者中应用普拉格雷较氯吡格雷有较低的支架内血栓形成风险，但是出血风险发生率较高［19］。虽然目前没有对非心脏手术时应用普拉格雷的研究，但是考虑到出血并发症与氯吡格雷相比是可适用的。由于普拉格雷的半衰期较长，一般建议服用至术前1 周。替格瑞洛是已被证明的可逆P2Y12抑制剂，在安全性和有效性方面可与氯吡格雷相媲美［20］。由于替格瑞洛的可逆性和起效快的特点，在非心脏手术上用处较大，但是它的失效可能达5～7 d，因此，与其他P2Y12 抑制剂相比，在口服抗血小板药物造成最小血小板破坏的非心脏手术中似乎不占优势［21］，目前，行非心脏手术的患者中无与之相关的研究。坎格瑞洛是目前在临床实验阶段静脉注射的非噻吩吡啶P2Y12 受体抑制剂，其半衰期为3 min［21］，最近报道的BRIDGE 研究［22］(桥接为了择期行侵入性操作或手术而暂时中断华法林治疗患者的抗凝治疗)表明停用口服噻吩吡啶后，坎格瑞洛提供术前充分血小板抑制。服用坎格瑞洛治疗的患者与给予安慰剂治疗的患者相比出血事件的发生并未增多，缺血事件的发生也未见明显不同。但是应当注意的是，在手术时与安慰剂组相比，坎格瑞洛组并没有表现出抑制血小板的任何差异。正因为如此，BRIDGE 研究建议在手术前维持抗血小板治疗，而不是在手术中继续给予抗血小板治疗。坎格瑞洛在术中可接受的出血风险的基础上减少心血管事件的作用需要大规模随机对照研究来证实。

4 结论与展望

根据目前有关PCI 后行非心脏手术患者的有限研究结果，归纳预防及减少非心脏手术引起的心血管事件和出血发生的方法如下:(1)根据目前报道结果存在的差异，非心脏手术后主要心血管事件仍未完全确定，但是，不管是置入金属裸支架或药物洗脱支架后行非心脏手术的高危期在PCI 后4 周内，因此，如有可能，非心脏手术推迟至PCI 后至少4 周。(2)在PCI后无非心脏手术的情况下，建议置入金属裸支架的患者给予双联抗血小板治疗1～12 个月，而置入药物洗脱支架的患者至少给予12 个月。如果在此期间需要行非心脏手术，考虑到手术期间给予双联抗血小板治疗，而基于目前的数据这种方法的风险或利益仍不清楚。然而，除非出血风险过高或给予双联抗血小板治疗出血较严重者，直到更明确的数据公布之前，在大多数情况下，建议单用阿司匹林。(3)目前，对个体患者在围手术期有关抗血小板治疗决策的决定时应该考虑出血风险和心血管事件的风险相称，最近研究结果建议使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂或新型P2Y12受体拮抗剂，但需要进一步的研究。应该由心内科、外科以及麻醉科详细讨论，根据外科紧迫性及患者介入治疗的具体情况来确定术期最佳处理方案。

随着冠状动脉支架置入的冠心病患者患病率增多，PCI 后行非心脏手术患者的数量亦增加，由于目前PCI 后行非心脏手术的研究比较缺乏，围手术期对患者处理意见尚不统一，目前国内外的研究结果及相关策略如前所述，但尚有待于进一步临床试验来证实。相信随着新的临床试验结果的公布，有望为行非心脏手术的冠状动脉支架置入患者在围手术期的处理提供更为充足的证据。故目前临床医生遇到此类患者，需要切实权衡患者实际情况和社会的综合利益，慎重做出决定。

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