血流介导的血管扩张功能在临床中的应用

崔亚萌 综述 王小飞 审校

(天津中医药大学 天津市一中心医院，天津 300000)

动脉粥样硬化起始于儿童时期，然后经历了漫长的发展过程而引起心脑血管病的发生甚至死亡，动脉粥样硬化的启动因子应该是血管内皮功能的损害，此时动脉血管在解剖学上还没有明显的改变。评价血管内皮功能的方法很多，其中具有无创性、廉价、重复性高等特点。肱动脉血流介导性血管扩张(flow mediated dilation，FMD)功能是目前应用较多的血管内皮功能检查方法。

1 血管和内皮的生理功能

血管内皮细胞通过分泌一氧化氮(NO)、内皮素、前列环素和血管紧张素原等血管活性物质参与血小板激活、白细胞黏附、血栓形成和血管张力的调节等［1］。通过产生NO，血管内皮细胞在维持血管系统内稳定方面起着核心的作用，使器官灌注和心排血量相匹配，因此内皮细胞通过NO 介导的血管扩张作用已经成为间接评价NO 生物活性实用的方法。健康的内皮细胞所产生的NO 是抗动脉粥样硬化的物质，但是一旦内皮细胞受到损害其抗动脉粥样硬化作用就随之消失［2］。结构完整和功能正常的血管内皮细胞是血管壁的天然屏障，健康完整的血管内皮可以抵御外界有害物质对血管的侵袭和破坏。循环中的炎性细胞、胆固醇等有害物质在血管内皮功能和结构正常时不能穿过血管内皮细胞进入血管壁，但是这种屏障作用在内皮功能或结构出现异常时就被削弱甚至消失，此时循环中的炎性细胞、胆固醇等就可以通过损伤的内皮细胞进入血管内膜，从而开启了动脉粥样硬化的进程，脂质在血管内膜内不断地沉积，同时纤维细胞也侵润至内膜并在此增殖，动脉粥样硬化斑块不断增大，进而引起血管管腔的狭窄，甚至出现斑块的破裂、血栓形成和血管的完全闭塞，临床上表现为急性冠状动脉综合征或急性脑梗死等。所以说内膜损害是动脉粥样硬化的启动点，没有血管内膜的损害就没有动脉粥样硬化的发生，因此保护好血管内皮，尽早发现血管内皮功能异常并采取措施予以干预至关重要，远远优于动脉粥样硬化发生发展后再行干预，尽早发现并干预血管内皮功能的异常可以延缓动脉粥样硬化的发生，延缓或避免恶性心脑血管事件的发生。

动脉粥样硬化的危险因素有很多，包括高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、肥胖等，具有这些危险因素的人更容易发生动脉粥样硬化，更容易出现心肌梗死、脑卒中的临床事件，对部分危险因素的干预可以改善患者的临床预后［3］。尽早发现血管生理功能的异常就可以尽早发现未来发生急性心血管病的高危人群［4］。通过血管内超声、动脉造影、冠状动脉增强CT 和普通超声等可以发现动脉解剖上的异常，比如动脉的狭窄、斑块的体积和结构、动脉内膜-中膜厚度等，美国食品和药品监督管理局现已批准部分动脉解剖上的异常可以作为临床试验的替代终点［5］。改善血管的功能是否可以带来临床的获益仍需进一步的临床试验来验证，现有一些小样本的研究初步证实了改善血管功能和改善临床结局的关系［6］。动脉粥样硬化是一个漫长的发展过程，在孩童时就已开始，经过几十年发展后才可能出现临床事件，所以早期发现动脉的结构病变，甚至早期发现动脉结构变化前的血管功能的异常并给予及时的干预是非常重要的课题。

2 检测血管内皮功能的方法

检测血管内皮功能有许多种方法，最理想的方法应该具备的特点有:无创性、可重复性、易于操作和检测廉价等。有创的内皮功能检查方法有动脉内输注血管活性物质如乙酰胆碱或内皮素等后应用血管内超声或应变容积描记术观察和记录血管内径和体积的变化。无创方法有超声测量肱动脉FMD、血流介导的核磁共振成像、脉搏波分析、脉搏波形分析和反映微血管功能的血流介导的脉搏波幅弹力图等，与其他方法相比，超声测量肱动脉FMD 是目前应用最广泛的无创性测量血管内皮功能的方法。

及早发现血管功能异常并及时干预在防止过早启动动脉粥样硬化进程、预防心脑血管的发生和发展中有至关重要的作用。FMD 是评价血管内皮功能十分重要的方法，肱动脉FMD 为有或无动脉粥样硬化危险因素的人群提供了一种无创血管内皮功能的检查手段，它可以帮助人们在出现临床症状之前发现血管功能的异常并加以干预，从而减少将来发生心脑血管事件的风险［7］。肱动脉FMD 用于测量血管内皮功能已经20 余年［8］，其原理是测量在受到切应力的作用下肱动脉直径暂时的变化，即将可充气的袖带固定在前臂(超声探头的远端)充气至超过收缩压5 min，然后放掉袖带中的气体，放气后肱动脉内突然增加的血流对血管壁产生切应力，此切应力将激活血管内皮细胞NO 的生成从而释放NO，NO 渗透至血管平滑肌细胞引起平滑肌细胞的松弛从而使血管扩张。FMD 值是用超声测量血流增加后肱动脉直径较基础直径增加的百分比。2002年肱动脉内皮功能评价方法指南［9］和2006年Donald 等［10］所提供的有关FMD 方法学的描述使FMD 的测量更加规范化和标准化，从而利于各项研究数据的比较和重复测量。在FMD 的测量中有4 个关键点需要标准化，它们是超声探头和袖带的相对位置、袖带阻断血流时间、血管图形的获得和环境因素的控制。最初FMD 检测时袖带放置在超声探头的远端［8］，即袖带缠绕在前臂，肱动脉的影像由放置在肘窝上部的超声探头获得，之后另外一种测量方法出现了，即袖带在探头的近端，此方法测得的肱动脉的扩张更明显，但后一种方法不清楚是测量哪方面的内皮功能［11］，将探头置于袖带以远端所测得的血管扩张不但包含了NO 释放所导致的血管扩张还叠加了缺血导致的血管扩张(非NO 依赖性)［12］。因此，如果我们想要评估NO 的生物活性，袖带应当放置在探头的远端。但是晚近对于FMD 单纯反映NO 介导的血管扩张也有人提出异议［13-14］。FMD 出现以来，使用过不同的袖带阻断血流时间，至今大家公认的血流阻断时间是5 min。5 min 可以使血管达到最佳的充血反应和最佳的血管扩张，＞5 min(比如15 min)的血流阻断后的血管扩张就不单纯是NO 依赖性的血管扩张了［15］。获得高质量稳定血管图像现在有了较好的方法，电子立体定位装置，它使得FMD 值更可靠、有更好的重复性。血管扩张后的直径应在舒张末期测量，这样才能得到舒张后最大血管直径，而不应设定一个固定的时间来测量血管直径，如时间设定在袖带放气后60 s 测量血管直径，将有70%的受检者不能捕捉到血管扩张的最大值［16］。控制环境因素是在FMD 测量中取得可靠性结果的重要条件。可以影响FMD 测量结果的环境因素有室温、一天中的测量时间、是否食用了高脂饮食或咖啡因、是否合并有炎症或感染和月经周期等［17］。FMD 受季节影响也很大，在温暖的季节较寒冷的季节FMD 数值更高［18］。在健康的年轻人中完成的一项研究发现平时没有规律运动的女性在运动后FMD 降低［19］。另外饮茶、维生素D3对FMD 也有影响［20-21］。

3 FMD 的临床价值

Celermajer 等［22］的研究表明FMD 是心血管病的危险因素，但是心血管危险因素的筛选是一个非常复杂的问题，具有相近危险因素的人体动脉粥样硬化斑块负荷可能有非常大的差异，而且暴露于危险因素之下和出现心血管病之间有较大的时间延迟。FMD 不仅是发生临床疾病前的危险因素，而且有研究表明FMD 具有与运动试验相同的对冠状动脉狭窄的诊断价值［23］。FMD 的大小可以反映动脉粥样硬化的程度，甚至可以作为心血管事件的替代终点［24］。也有研究表明FMD 是心肌梗死患者未来发生心脏事件的独立预测因子［25］。一项在印度人群中进行的研究发现勃起功能障碍的患者FMD 受损，而且FMD 是独立于其他勃起功能障碍危险因素的，此研究表明血管内皮功能异常是勃起功能障碍潜在的病理生理改变［26］。慢性肾功能不全和终末期肾病的患者有较低的FMD值，应用他汀类药物后不但能改善患者的血脂谱还可以改善患者的内皮功能，提高FMD 值［27-28］。2 型糖尿病患者应用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂虽然改善了患者的血糖，但FMD 所反映的血管内皮功能受到损害［29］。血脂异常的人群中应用四氢异构化α 酸和烟酸不仅可以降低胆固醇，同时还可以提高FMD 的水平［30］。有研究显示，2 型糖尿病患者参加一项为期6 个月的运动计划，6 个月后他们的体质量减轻，血糖控制改善，但FMD 没有明显的变化［31］，目前不同人群运动后对FMD 的影响的研究还不多，需要有更多、更大规模的研究来印证。高血压患者服用降压药物可以改善血管内皮功能，表现为服用降压药物后FMD 的升高，另外肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂提高FMD、改善内皮功能的作用强于其他降压药物［32］。不但大血管病变的患者血管内皮功能受到损害、FMD 降低，微血管病变的患者血管内皮功能同样会受到损害，一项针对心脏X综合征患者进行的研究表明，具有心脏微血管病变的心脏X 综合征患者，以FMD 为代表的血管内皮功能有明显的下降［33］。

总之，血管内皮功能的异常是早于动脉粥样硬化等引起血管结构发生变化的病变，内皮功能的损害是动脉粥样硬化启动的关键因素，早期发现内皮功能的异常并加以干预，在预防心脑血管的发生和发展中都有着至关重要的作用，肱动脉FMD 是评价血管内皮功能较好的手段，至今，FMD 的应用越来越广泛，我们也期待更多有关FMD 研究结果的出现。

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