免疫球蛋白样转录物在麻风病中的研究进展

万 毅 综述，周晓鸿审校

（昆明医学院第二附属医院皮肤／风湿免疫科，云南昆明650032）

麻风病是传统慢性传染病中的一种，是由麻风分枝杆菌感染所致。麻风杆菌感染机体后以皮肤和外周神经受累为主，其主要临床表现为皮疹，脱眉，神经粗大，痛温触觉减退，溃疡，爪形指，垂腕，角膜溃疡等。麻风病是人类主要的致残疾病之一，在全球范围内因感染麻风病导致残疾的人数有300万至400万人。国内由此病致残总人数约为12万人，其中已经完全丧失劳动力的大约有4万人。麻风病的临床表现具有多样性，是一个病谱性疾病［1］。麻风分枝菌主要寄生于人体并且通过人体传播，故人类是它最主要的宿主和传染源。未经治疗的麻风患者（特别是多菌型）可以通过呼吸道及皮肤黏膜排出大量麻风杆菌，并由飞沫或悬滴向健康人进行传播。但是当正常人在与传染源同等条件下接触时却只有很少一部分（对麻风杆菌存在细胞免疫缺陷）被感染致发病［2］。由于麻风杆菌本身的毒力很低，人接触麻风杆菌后是否会感染以及感染后的临床表现取决于机体对麻风杆菌的免疫应答，主要是由机体的细胞免疫功能决定的（体液免疫对麻风杆菌没有杀灭作用）［3］。有研究表明，麻风患者细胞免疫缺陷可能与一类称为白细胞免疫球蛋白样转录物［leukocyte immunoglobulin（Ig）-like Transcripts，ILTs］的物质密切相关。

1 ILTs的研究现状

当健康机体感染麻风杆菌后能否产生有效的细胞免疫，主要与抗原递呈细胞（APC）对病菌的吞噬、抗原递呈、T 细胞活化等功能密切相关。但对麻风杆菌如何诱导免疫无反应性的确切机制尚不完全清楚［1］。有研究显示，ILTs也可称为免疫球蛋白样受体（LILRs），单核细胞免疫球蛋白样受体或CD85（a-h）的分子家族，既参与固有免疫，又参与特异性免疫［4-5］。ILTs在机体的免疫应答过程中既可以发挥负性调节作用，也可以发挥正性调节作用，同时还可以与一些疾病的病程、病情有关。由此提示ILTs可能在麻风患者的自身免疫过程中占据着极为重要的功能位置。人ILTs 的基因定位于染色体19q13.4的白细胞受体复合物区域最少由13 个成员组成［6］。这些受体与杀伤细胞的LILRs在结构上具有明显的相关性。由此可知ILTs与细胞免疫反应关系密切。

ILTs的细胞质区尾部包含免疫受体酪氨酸抑制基序。抑制性ILTs就是通过作用于免疫细胞质内的此基序来传递抑制信号。当细胞受到刺激时抑制性受体中的ITIM 基序中的酪氨酸Thy会被活化受体募集来的蛋白酪氨酸激酶Syk 磷酸化，磷酸化后的酪氨酸残基为具有SH2 结构域的酪氨酸磷酸酶SHP1 提供了结合位点。最后ILTs再通过使下游的酪氨酸激酶失活来完成传递抑制性信号和抑制免疫细胞活化等细胞内活动。ILTs分布于多种不同细胞表面，其中以髓样单核细胞及树枝状细胞（DC）为主。另外其还在一些特殊的淋巴细胞及NK 细胞等表面也有表达，不同类型的ILT 分子表达于不同的细胞表面［7］。巨噬细胞是由单核细胞分化而来的一种具有保护功能的细胞，它的主要功能是吞噬异物和细菌。抗原特异性T 细胞所分泌的干扰素γ（IFN-γ）可以诱导巨噬细胞的激活。巨噬细胞的抗原提呈功能、促炎症因子和毒性介质分泌功能以及吞噬功能明显上调均为IFN-γ 作用导致。而这些功能则有利于更有效的杀灭细菌、胞内病原体及肿瘤细胞［2］。在IFN 等细胞因子的作用下，单核细胞可转化为DC 发挥专职性APC的功能。而通过人白细胞DR 抗原（HLA-DR）、FcγRI和FcεRI活化单核细胞表面ILT2、ILT3和ILT4可抑制细胞功能［8］。有研究表明，单核细胞表面模式识别受体Toll样受体（TLR）激活后，单核细胞下调ILT1、ILT2、ILT3和ILT7，提示ILTs影响天然免疫反应［9］。也有研究认为，ILT2和ILT4在妊娠早期子宫蜕膜中的巨噬细胞表面高表达，其传递的抑制性信号抑制巨噬细胞活化，可能是母体免疫系统免于对胚胎的排斥攻击的主要原因之一［10］。

有研究发现，ILT3 基因敲除的树枝状细胞（ILT3KD DC），增加了TLR 对特异性配体的反应性，表现为前炎症因子如白细胞介素（IL）-1α、IL-1β、IL-6的分泌增多，同样，ILT3KDDC也分泌更多的趋化因子CXCL10和CXCL11，ILT3KD-DC能激活T 细胞增殖并分泌炎性细胞因子IFN-γ和IL-17A［11］。抑制性的ILTs 可参与T 细胞的无反应如高表达ILT3 或ILT4可抑制DC 的共刺激分子的表达，从而影响CD4＋T 细胞的增殖，并由此诱导CD4＋T 细胞转化为CD4＋CD25＋Foxp3＋的调节性T 细胞（Treg）［12］。IL-10 可诱导ILT3、ILT4在DC表面的高表达，并同时使共刺激信号分子CD86等的表达下调，参与T 细胞的无反应应答［13］。综上所述耐受性DC的共同特征很可能是ILT3、ILT4的高表达。

2 ILTs与免疫性疾病的相关性

巨噬细胞及成纤维样细胞是风湿性关节炎（RA）中占主导地位的炎症细胞。诱导RA 发病的关键因子主要包含巨噬细胞分泌的IL-1β和TNF-α。单核细胞Ga2＋的动员及IL-1β 和TNF-α的分泌均由细胞表面ILT11的活化造成，提示RA 的病理机制可能与ILT11 的信号通路有关［13］。而表达活化性ILTs的巨噬细胞和表达抑制性ILTs的巨噬细胞及淋巴细胞的增加则提示：这些细胞间的相互作用也许调节了疾病严重性的水平，并且表达的差异与疾病的特异性有关［14］。实验证明，ILT1、ILT11、ILT5 与疾病的活动有关，并且不依赖于患者的年龄及患病时间［15］。有研究证明，ILT1还与系统性红斑狼疮（SLE）及显微镜下多血管炎（MPA）等自身免疫性疾病有关［16］。在妊娠过程中，一些病理性妊娠疾病如反复流产等的产生可能与胎盘滋养层上ILT2 的表达下降和缺失有关。在妊娠早期子宫内膜分离的细胞表面ILT2表达较高，可抑制效应细胞对胚胎的排斥［15］。ILT2 可降低APC 特别是DC 的抗原提呈作用，传导负性信号抑制效应细胞对胎物的自身免疫反应［17］。说明ILTs在妊娠的免疫调节过程中也发挥着重要作用。有研究表明，在乳腺癌CD8＋和CD56＋淋巴瘤中已检测出有作为HLA-G 受 体的ILT2 表达［18］。

3 ILTs在麻风病中的研究现状

抑制性ILTs包括ILT1、ILT2、ILT3、ILT4等。Lee等［19］研究发现与结核样型麻风相比，细胞免疫功能缺陷的瘤型麻风患者皮损内ILT1蛋白高表达显著增多，采用双免疫标记染色显示ILT1表达在CD14＋、CD68＋的单核细胞／巨噬细胞表面，进一步研究发现，采用鼠单抗激活从外周血分离的单核细胞表面的ILT1后，单核细胞在单核／巨噬细胞集落刺激因子（GMGSF）的作用下也不能有效地演化为CD，表现为CD 标记分子如MHC-Ⅱ类分子、CD16、CD40、CD206 的表达下调，而巨噬细胞标记CD209和CD14表达不下调。有研究证实多菌型麻风患者的皮损内巨噬细胞主要是Ⅱ型巨噬细胞，高表达CD209、清道夫受体，具有很强的吞噬功能但缺乏杀菌作用，成为了麻风杆菌很好的寄生场所，体外实验证实IL-10可诱导单核细胞向Ⅱ型巨噬细胞转化［9］。由于IL-10可诱导单核细胞高表达ILT3、ILT4，是否后者可促使单核细胞向Ⅱ型巨噬细胞转化分化值得进一步研究。Bleharski等［8］研究发现，多菌型麻风患者皮损内存在抑制性受体基因、与Th2细胞应答有关的抗炎症细胞因子基因高表达现象。另外还发现抗原特异性Treg与APC的直接作用可导致ILT3和ILT4的上调，一些确定的抑制性细胞因子如IL-10也能提高ILT4在DC 和单核细胞上的表达。另外，IL-10还可能参与了T 细胞的无反应应答，并且，导致了由LPS 刺激成熟的DC 细胞表面的ILT4和单核细胞的上调［20］。有体外实验证明，IL-10具有明显上调抑制性受体ILT4在人的成熟的DC 上表达的能力［21］。近期研究表明，麻风患者血液及皮损内的CD4＋CD25＋Foxp3＋的Treg较正常对照有显著增多［22-23］，在多菌型麻风患者外周血中Th2相关的细胞因子（如IL-10、IL-4）显著升高，而且临床上观察到高水平的IL-10可能与麻风，尤其是多菌型麻风T 细胞低应答或者无应答等相关［8］。说明ILTs特别是其中的ILT3、ILT4很可能在麻风细胞免疫缺陷的中起重要作用。

4 展 望

目前，麻风病仍然未被人类完全攻克，而且对于麻风病的防治现在也尚无有效的疫苗可用，因此麻风病病例的发现和治疗工作必须持续开展。而ILTs在麻风病患者的细胞免疫缺陷中发挥着重要的调节作用，其基本功能已经得到部分证实，但其在麻风病中确切的病理机制还尚未研究清楚，因此继续进一步研究ILTs在麻风患者自身免疫反应过程中所发挥的作用，以及其对免疫细胞功能及结构的影响十分重要。就ILTs在麻风病发病机制中的作用的深层次研究探索，不仅可以进一步探讨导致麻风患者细胞免疫功能缺陷的发生及发展的机制，使人们对其发生过程的认识理解更加透彻完善，还可以探索出针对麻风病的新型实用的预防性检测方法，研究出新型疫苗及更加安全的药物治疗手段，而且还能为今后采用新型免疫靶向疗法治疗麻风病及其他慢性感染性疾病，如结核等提供坚实的基础理论依据。

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