养正消积胶囊治疗恶性肿瘤临床和实验研究近况

毕俊芳，李雪松，陈亦伟，胡秉贤

(河北省石家庄市中医院，河北 石家庄 050000)

综 述

养正消积胶囊治疗恶性肿瘤临床和实验研究近况

毕俊芳，李雪松，陈亦伟，胡秉贤

(河北省石家庄市中医院，河北 石家庄 050000)

养正消积胶囊；恶性肿瘤；临床研究；实验研究

养正消积胶囊是吴以岭院士在络病理论指导下研发的国家级抗癌中成药，主要由女贞子、灵芝、人参、炒白术、黄芪、莪术、绞股蓝、白花蛇舌草、茯苓、半枝莲、土鳖虫、鸡内金、蛇莓、白英、茵陈蒿、徐长卿等组成，具有健脾补肾、散结通络、解毒抗癌之功效。开发本方的初衷是用于对失去手术机会的原发性肝癌进行辅助治疗，配合介入治疗，提高疗效，改善患者生活质量。而近年来，许多学者在辨证基础上，将其用于肺癌、胃癌、食管癌等多种肿瘤的辅助治疗中，均取得了较好的临床疗效；并且最近一般时期关于该药物的实验研究也逐渐展开。本文现针对养正消积胶囊治疗恶性肿瘤的临床和实验研究进展进行综述。

1 临床研究

1.1肝癌 罗利琼等[1]对失去手术机会的肝癌患者施以放射治疗，同时让患者持续服用养正消积胶囊至放射治疗结束后2个月；观察发现二者联合治疗能减轻患者腹胀、厌食、疼痛等不适症状，促使患者进食量增多，体质量增加，生活质量提高，取得了很好的临床缓解率。冯景见等[2]选择中晚期肝癌患者60例，随机分为治疗组(养正消积胶囊联合肝动脉化疗栓塞术)和对照组(单用肝动脉化疗栓塞术)，观察发现治疗组生活质量总的改善程度要优于对照组，对照组肝功能损伤及白细胞下降幅度均较治疗组严重。提示养正消积胶囊能在一定程度上防止和减轻TACE术后的不良反应，提高患者治疗的耐受性。另一项相关研究发现，二者联合治疗后，患者的无进展生存期延长，卡氏评分提高，用药3个月后患者外周血T淋巴细胞CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK值均增高，血管细胞内皮因子(VEGF),成纤维细胞生长因子(FGF)和血甲胎蛋白(AFP)水平均下降，认为养正消积胶囊之所以能延长生存期，可能与其能提高免疫功能，加强免疫监视及阻止肿瘤新生血管的生成有关[3]。

1.2胃癌 崔兴俊等[4]将106例进展期胃癌患者随机分为治疗组(55例)与对照组(51例)，2组均给予FOLFOX4方案化疗，治疗组加用养正消积胶囊口服(4粒/次，3次/d)；结果：2组患者癌组织增殖细胞核抗原(PCNA)、p53蛋白及VEGF阳性表达率均呈下降趋势，并且治疗组下降幅度高于对照组，提示养正消积胶囊联合化疗疗效更好，能够有效地拮抗胃黏膜上皮细胞的恶性表型，阻断肿瘤细胞的生成及促进肿瘤细胞的凋亡；该作者的另一项研究还发现，养正消积胶囊能够使CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平升高，提示其具有增强免疫功能的作用[5]。苏连明等[6]将62例胃癌术后患者随机分为治疗组(34例)和对照组(28例)，均接受FOLFOX4方案化疗6个周期；治疗组加服用养正消积胶囊，每3周为1个周期；结果：治疗组骨髓抑制发生率低于对照组，卡氏评分则高于对照组；说明养正消积胶囊能减轻化疗的不良反应，改善患者生活质量，从而能保证化疗方案的顺利实施。曹晶杰等[7]观察也发现，养正消积胶囊联合FOLFOX4方案化疗，能减轻骨髓抑制和胃肠道反应，防止卡氏评分降低，发现患者肝功能损伤的发生率低于单用化疗者。裴俊文等[8]在一项对老年晚期胃癌的研究中发现，养正消积胶囊联合替吉奥胶囊对老年晚期胃癌的骨髓、肝功能影响较小，生活质量未受到严重影响，消化道反应较小；此项研究为不能耐受强烈化疗的老年胃癌患者提供了一种治疗的新思路。

1.3肺癌 束家和等[9]选择分期在Ⅲ期及以上的非小细胞肺癌患者，均符合气虚瘀毒证的分型标准；随机分为治疗组和对照组，2组患者均接受GP方案(吉西他滨+顺铂)化疗，21d为1个周期，共2个周期；治疗组在化疗基础上加用养正消积胶囊口服(4粒/次，3次/d)，连续服用21d为1个疗程，共用2个疗程；经观察发现，治疗组患者的多项中医临床症候均有显著改善，卡氏评分和NK细胞、T细胞亚群、白细胞介素及肿瘤坏死因子水平均明显提高，而骨髓抑制、消化道反应、肝肾损伤的发生概率及严重程度均不及对照组，肿瘤控制率及临床获益率高于对照组。此项研究拓宽了治疗的思路，养正消积胶囊能在一定程度上调动机体的免疫功能，从而提高机体自身的抗肿瘤能力，认为其通过多个靶点发挥抗肿瘤功效。不同于束家和针对的只是非小细胞肺癌患者，邢力刚等[10]的研究对象为晚期肺癌患者，样本量更大，研究对象更为宽泛，进一步明确了养正消积胶囊联合化疗具有减毒增效之功。

老年肺癌患者因年高体弱，并常伴有多种内科疾病，影响了常规放疗和化疗方案的实施；目前对于患非小细胞肺癌、病理分期为Ⅲ期的老年患者，尚无标准的治疗方案；针对这部分老年患者，刘霞[11]采用养正消积胶囊联合放射治疗作为治疗组，单纯放射治疗作为对照组；观察发现2组近期疗效比较差异不具备统计学意义；但治疗组临床症状及生活质量改善均优于对照组；CD4+/CD8+比值及NK细胞水平均提高，而对照组则呈下降趋势；这再一次证实了养正消积胶囊的免疫增强作用。

1.4食管癌 吴冬梅等[12]对失去手术机会或者因自身其他疾病不能实施手术的食管癌患者，在采用放射治疗的同时加用养正消积胶囊口服(4粒/次，3次/d)，治疗周期为28d，观察中西医结合治疗方案对患者生存质量的改善作用，作者采用较为客观的生活质量核心量表(EORTCQLQ-C30) 和食管癌补充模式表(QLQ-0ESI8) ，而不是传统常用的卡氏或者ECOG评分量表，这就保证了此项研究结果的客观性；观察发现接受2种治疗方法的患者，在采用QLQ-C30 量表评定结果中，疲劳、失眠及消化道反应如食欲丧失、恶心呕吐、腹泻的发生概率低；采用QLQ-OESI8 量表中，口干、食欲减退及咳嗽此三项指标优于单用放射治疗组。放疗作为不能手术的食管癌患者的重要治疗方法，常因其不良反应而限制了其临床应用，部分患者甚至中断治疗，由此造成生存期缩短；养正消积胶囊联合放疗能够有效保障放射治疗的顺利进行，还能改善患者生活质量，值得临床选择应用。郜娜娜等[13]通过观察发现，养正消积胶囊用于接受化疗的晚期食管癌患者，能减轻化疗不良反应，提高患者生活质量，保证了化疗方案的顺利进行。

1.5其他肿瘤 张莹等[14]对接受化疗的乳腺癌患者，在开始化疗的第1天即给予养正消积口服(4粒/次，3次/d)，持续服用21d。观察发现患者的消化道反应发生率低，生活质量未见明显下降，为化疗方案的进一步实施提供了保障。 束家和等[15]选择中医辨证属于气虚瘀毒型的大肠癌患者共计320例，随机分为治疗组和对照组，每组各160例，均采用FOLFOX方案化疗， 治疗组同时加用养正消积胶囊口服(4粒，3次/d)，14d为1个治疗周期，连续治疗4个周期后评价疗效；结果发现实体瘤客观有效率及中医临床症候和患者生活质量评分，治疗组均优于对照组；免疫指标如NK细胞和外周血T淋巴细胞亚群水平均得以提高，VEGF和IL-8水平下降，上述各项指标的改善幅度治疗组亦优于对照组；而且治疗组患者化疗的骨髓抑制、消化道反应及肝肾毒性发生率低于对照组。

2 实验研究

2.1体外实验

2.1.1抑制肿瘤细胞的黏附和迁移DME25是从养正消积胶囊中提取的活性产物，经研究发现其对乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌细胞及骨肉瘤细胞的体外生长没有明显影响，表明其抗癌机制并不依赖于对癌细胞生长的抑制作用；但是，癌细胞的特征还包括黏附、迁移和侵袭，最终发展成转移性病变。进一步的实验证实DME25能够浓度依赖性抑制癌细胞的黏附和细胞迁移[16-17]。随后的实验进一步发现，养正消积胶囊可以显著干预磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT) 信号通路[16]，而该通路在肿瘤细胞侵袭和转移过程中起了关键的作用，阻断该通路，也就意味着抑制了肿瘤细胞的黏附和迁移，从而有效控制肿瘤的病变发展。

2.1.2抑制肿瘤血管生成 血管生成是肿瘤生长和转移扩散过程中的一个重要事件，抗血管生成剂已成为一种新的治疗选择。血管生成与细胞黏附、迁移和FAK信号途径等密切相关。有研究发现[18]，养正消积胶囊提取物DME25能够显著抑制体外血管内皮细胞小管的形成，细胞基质黏附和迁移是血管生成的前提条件和关键因素，故认为DME25抑制血管生成的作用很可能是通过阻断黏附和迁移来实现的；粘着斑激酶(FAK)是血管生成过程中的重要的信号通路[19-20]；进一步研究发现，使用FAK抑制剂能显著增强DME25的作用效果[18]，表明DME25能够抑制内皮细胞FAK的磷酸化，认为养正消积胶囊抑制对体外血管生成有显著影响，这种作用至少部分是通过阻断FAK通路来实现的。

2.2体内试验 符文明等[21]建立食管鳞癌模型小鼠，给予养正消积胶囊治疗，发现未出现骨髓抑制情况，相反还能维持一定数量的白细胞、单核细胞及淋巴细胞，能维持和提高机体免疫功能，对于减少和消除癌细胞有积极的意义，从而有利于延长生存期。姜文国等[22]将人骨肉瘤细胞株MG63接种于裸鼠皮下，建立体内骨肉瘤模型，通过口服和腹腔注射两种途径，观察DME25体内抗肿瘤作用；发现DME25在体内能显著抑制肿瘤生长，与口服途径相比，腹腔途径在早期更有效；认为DME25可能是通过抑制FAK和桩蛋白磷酸化来达到抗肿瘤效应的。

3 结 语

养正消积胶囊已广泛用于多种恶性肿瘤的辅助治疗，在肝癌、肺癌、胃癌等治疗中配合放疗、化疗或者介入治疗，能提高疗效，改善患者生活质量，从而保证了治疗方案的有效实施，对改善患者预后有很大助益。体外实验研究表明，其能抑制肿瘤血管生成，能够抑制肿瘤细胞的黏附和迁移；体内试验显示其有提高免疫功能的作用。养正消积胶囊是由不同性质和功效的药物组成的一种复方制剂，抗肿瘤机制可能会涉及多个靶点；今后应该加强并深入研究其抗肿瘤机制，为临床应用提供更好的实验依据。

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R273

A

1008-8849(2015)33-3757-03

2015-05-01