普通变异型免疫缺陷病合并肝硬化1例并文献复习

谢传美，袁国华

(川北医学院附属医院风湿科，四川 南充　637000)



普通变异型免疫缺陷病合并肝硬化1例并文献复习

谢传美，袁国华

(川北医学院附属医院风湿科，四川 南充637000)

【摘要】目的：讨论普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease, CVID)的发病机制、临床表现及治疗方法。方法：报道1例普通变异型免疫缺陷病合并肝硬化患者并复习相关文献。结果：普通变异型免疫缺陷病是临床少见病，易误诊，病因不清，临床表现复杂，部分患者病程中可出现肝功能异常，甚至并发肝硬化。结论：临床反复感染的患者应考虑CVID的可能，须进一步作血浆免疫球蛋白的检测确诊。对已经确诊患者定期补充静脉丙种球蛋白，同时还应定期检查肝功能。

【关键词】普通变异型免疫缺陷病；肝硬化；肝功能

普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease，CVID)是一个特发的、非X-性连锁、获得性的、迟发型的低丙种球蛋白血症性疾病，临床以反复感染为主要表现，并发肝硬化少见。现将本院收治的1例因并发肝硬化死亡的CVID患者报告如下。

1资料和方法

患者，男，65岁，因“关节痛、乏力1月，发热、腹泻20 d”入院。患者2年前开始出现反复腹泻及重症肺部感染，多次就诊于全国多家大医院，病因不明。入院前1个月开始出现关节痛，明显乏力，不能翻身起床，20 d前出现腹泻、发热。12年前患“重症肌无力”，9年前反复口腔扁平苔藓。入院查体：抬入病房，T38 ℃，P104次/min，R20次/min，BP 104/65 mmHg，浅表淋巴结未扪及肿大，口腔无溃疡，心脏不大，听诊节律整齐，未闻及杂音，双肺听诊可闻及广泛湿罗音，肝脾肋下未扪及，右手第2、3掌指关节，左手第1指掌指关节、第2指近指关节压痛，四肢远端、近端肌力均Ⅳ级，肌肉无压痛。入院后实验室检查：血常规WBC7.13×109/L，淋巴细胞百分比下降：14.6%，HB146 g/L，PLT135×109/L，肝功能：ALT32.7U/L，AST60.1U/L，甲乙丙肝炎病毒(-)，HIV(-)，细胞免疫示CD4+T 细胞绝对值下降：290个/μL，血浆IgA、IgG、IgM均明显下降，分别为：87 mg/L、41.7 mg/L、1.07 mg/L，肺部CT显示双肺下叶感染，类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)均阴性，腹部B超仅示脾大：7.0 cm×4.8 cm。入院后诊断为普通变异型免疫缺陷病、肺部感染。经抗感染、静脉丙种球蛋白治疗后，患者肺部感染控制，肌力完全恢复，可自由行走，病情明显好转出院。以后每隔3个月注射静脉丙种球蛋白剂量为400 mg﹒kg-1﹒d-1，共4 d，并监测血常规、肝肾功能及血浆球蛋白水平，患者未再发生明显感染，生活如常人，肝功能也无异常。3年半后常规检查发现肝酶明显升高，查甲乙丙丁戊肝炎病毒、EB病毒无异常，B超检查也无明显发现，经保肝治疗后肝酶恢复正常。半年后再次出现肝酶升高并伴有黄疸，CT发现肝硬化、脾大、门脉高压、腹水，在半年后因肝衰竭死亡。

2讨论

CVID是一种获得性的免疫缺陷病，以反复感染为特征。典型的表现是低水平的血浆IgG和IgA，但有50%的病人也伴随有IgM的减少和T淋巴细胞功能异常，约20%发展为自身免疫性疾病。

2.1　发病机制

CVID确切的病因不清楚，但B淋巴细胞的分化异常是CVID最重要的病理过程已得到证实。研究显示，B细胞表面分子表达缺陷使第二信号途径异常，导致蛋白酶C活化及酪氨酸酶氧化磷酸化受阻[1]。因此，当B细胞受抗原刺激后，即使有正常的T细胞存在，仍不能进一步分化。此外，CVID的免疫异常也有其分子基础。Yong等[2]研究发现，CVID患者有诱导性共刺激分子(the inducible costimulator , ICOS)基因突变。而ICOS主要表达于活化的T细胞表面，在记忆B细胞的形成中起了重要作用。除B细胞功能缺陷外，CVID患者同样存在T细胞功能缺陷。Litzman等[3]认为，CVID与长期的T细胞活化与CD4+T细胞数量的减少有关，且T细胞的活化与血浆sCD14、sCD25高水平相关。正是这些B、T细胞功能的缺陷导致了CVID患者临床反复感染的结果。同其它免疫性疾病一样，CVID同样具有遗传学基础。Rezaei等[4]发现，CVID患者细胞因子如IL-2、IL-12、TGF-β、γ-干扰素的单核苷酸多态性在CVID病理过程中也起了重要作用。

2.2　临床表现

CVID临床相对少见，患病率为6～12/100 000，易误诊。本例患者2年内就诊多家医院均未得到明确诊断，可能与医生对疾病的了解甚少有关。虽然CVID是一种获得性免疫缺陷病，但大部分专家认为：免疫缺陷可能在出生时即存在。当感染(如风疹、EB病毒)诱导后才出现相关症状。大部分患者在20～40岁出现症状[5]。发病中位年龄男性为26.9岁，女性为35.2岁，也有7～67岁的一些个案报道。本例患者63岁才出现免疫缺陷相关症状，发病相对较晚。临床观察发现，除反复感染外，CVID肿瘤的发生率也显著升高，男性较正常人增高8倍，女性甚至增高13倍。其中，非霍奇金淋巴瘤占到了50%，胃腺癌占28%，结肠癌占18%。肿瘤在50～60岁时最易出现。此外，CVID患者约20%易发展为自身免疫性疾病，男女比例为1∶2。特发性血小板减少性紫癜是最为常见的，其次为自身免疫性溶血性贫血和类风湿关节炎。系统性红斑狼疮、原发性胆管炎也有相关报道。活化的调节T细胞的水平上升、异常细胞因子的产生导致对自身应答的B细胞产生，这可能是自身免疫性疾病的基础[6-8]。CVID患者有不同于类风湿关节炎的多关节受累表现，表现为多关节疼痛，但无皮下结节及骨破坏，输注丙种球蛋白后可以改善[9-10]。本例患者入院时关节症状明显，予丙种球蛋白治疗后关节病变改善显著。

遗憾的是，本例患者最终因并发肝硬化死亡。Ward等[11]在牛津拉德克利夫医院建立了CVID患者数据库，收集所有患者临床及实验室资料，并随访了20年。结果发现，108例CVID病人中有47例在病程中出现了不同程度的肝功能异常，以碱性磷酸酶的升高最为显著。进一步分析病因包括：肝内胆管梗阻、炎性肉芽肿、淋巴细胞增殖所致自身免疫性疾病或恶性肿瘤、肠炎所致维生素等营养物质吸收障碍导致骨质疏松从而引起ALP的升高、反复输注丙种球蛋白感染肝炎病毒，如HCV[12]，以及与本病无关的酒精肝。在有肝功能异常的患者中，16例做了肝活检。病理学上表现为：纤维化、汇管区炎症、小叶炎症、脂肪变、结节样增生。肝结节样增生病因不明，可多年无症状或仅表现为ALP升高，再逐渐出现肝硬化、门脉高压等表现。临床观察发现，肝结节样增生患者更易发生并发症，特别是淋巴细胞增殖性肿瘤，表明淋巴细胞增殖是炎症进展的一个重要部分。Ziol等[13]也在肝结节样增生患者肝窦周围发现有CD8+T细胞的存在。表明肝结节样增生可能是血窦内皮细胞周围细胞毒T细胞增殖的结果。通过多年随访也证实肝功能异常与静脉丙种球蛋白的使用无关。

2.3　诊断

临床反复感染的患者应作血浆丙种球蛋白的检测，若存在低丙种球蛋白血症，排除原发性免疫缺陷病及其它继发因素即可诊断。

2.4　治疗

CVID治疗以补充静脉丙种球蛋白为主，目前主张3～4周1次，剂量为400 mg/kg，但本例患者每3个月补充1次，剂量为400 mg﹒kg-1﹒d-1，连续4 d的治疗病情也控制理想。静脉丙种球蛋白为生物制品，易发生过敏反应，为防止过敏反应，输注前需检测血浆IgA抗体，如抗体阳性，应使用低水平IgA的静脉丙种球蛋白，目前美国的标准是<10 μg/mL。同时，因为反复静脉丙种球蛋白的应用，HCV感染风险增加，专家建议8～12周检测1次肝功能[12，14]。然而，目前对肝结节样增生无特殊治疗，重在控制并发症。故建议早期内窥镜检查确定食道静脉曲张的存在显得非常重要，而超声检查并无太大的帮助，因为没有肝结节样增生的CVID患者也可能有脾大。所以对ALP升高患者，肝功能检测次数应更多，以便早期寻找肝功能异常的原因，包括肝活检。本例患者即在常规检查中发现肝功能异常，并进一步做CT发现了肝硬化的存在。但遗憾的是在发现肝功能异常的早期未能及时进行肝活检。

总之，对临床反复感染的患者应考虑CVID的可能，及时进行血浆免疫球蛋白的检测以确诊，以期早期诊断及时补充静脉丙种球蛋白防止感染，延长患者生存期。

参考文献

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(学术编辑：刘剑平)

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A case report of common variable immunodeficiency disease with cirrhosis and literature review

XIE Chuan-mei,YUAN Guo-hua

(DepartmentofImmunology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To explore the pathogenesis, clinical manifestations and treatment of common variable immunodeficiency disease(CVID).Methods：A case of common variable immunodeficiency disease with cirrhosis was reported and related literature was reviewed.Results：CVID was rare,often misdiagnosed, unclear pathogeny and complicated clinical manifestations. Some patients may appear abnormal liver function, or even cirrhosis in the disease progression.Conclusion：Clinical recurrent infections should consider the possibility of CVID, which is confirmed by further detection of serum immunoglobulin. Patients who have been diagnosed CVID need intravenous gamma globulin periodically and liver function examination regularly.

【Key words】Common variable immunodeficiency disease(CVID);Cirrhosis;Liver function

作者简介：仲小玲(1954-)，女，江苏如皋人，主任医师，主要从事高压氧治疗方面的工作与研究。E-mail: 18971556652@189.cn

收稿日期：2015-03-20

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.18

【中图分类号】

【文章编号】1005-3697(2015)06-0807-03R593

【文献标志码】A