走进1型糖尿病的蜜月期

曹艳丽 单忠艳

中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科

走进1型糖尿病的蜜月期

曹艳丽 单忠艳

中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科

The Honeymoon Phase of Type 1 Diabetes

单忠艳 教授，博士研究生导师；毕业于中国医科大学，曾在美国斯坦福大学医学院做博士后研究；现任中国医科大学附属第一医院内分泌科主任，中国医科大学内分泌研究所副所长；中华医学会糖尿病学分会常委，中华医学会内分泌学分会常委兼秘书长，中国内分泌代谢病医师协会常委，辽宁省糖尿病学分会主任委员，中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组副组长；《中华糖尿病学杂志》、《中国实用内科杂志》副主编、《中华内分泌代谢杂志》、《中华内科杂志》、《中国糖尿病杂志》等编委。

一、蜜月期历史、定义及预后

1940年，Jackso n首次描述了儿童1型糖尿病（T1DM）患者在发病早期应用胰岛素治疗后，用量逐渐减少，甚至有些患者完全停用胰岛素可达数个月，其血糖水平也能维持在接近正常或正常范围内，称之为糖尿病“缓解”[1]，这一缓解时段又称之为“蜜月期”。

ISPAD（In ternational Society fo r Ped iatric and Ado lescen t Diabetes）儿童及青少年糖尿病临床实践指南中，对“蜜月期”给出了具体的定义，即T1DM患者每日胰岛素总量＜0.5IU/Kg/d，且Hb A1c＜7%[2]。 2008年Hvidoere研究组[3]通过多中心的纵向研究提出，经胰岛素剂量校正后的Hb A1c＜9%作为“蜜月期”的切点值，计算公式为校正后Hb A 1 c=实测Hb A 1 c (%)+4×[胰岛素剂量(IU/Kg/d)]。与ISPAD定义相比，这一定义方法与刺激后C肽＞300pm o1/L[这一数值来源于DCCT研究中C肽反应水平（200～500pm o1/ L）]一致性更好[3]。

针对“蜜月期”发生机制的认识，早在1940年Jackson认为新诊断糖尿病患者应用外源胰岛素起始治疗，“β细胞休息”和纠正“葡萄糖毒性”是“蜜月期”发生的主要机制，目前这一观点仍然被广泛接受。外源胰岛素的补充可减少“高糖毒性”，使内源胰岛素分泌有所恢复[4，5]。“葡萄糖毒性”发生机制主要有以下几个方面：1）β细胞和脂肪细胞的葡萄糖转运体表达减少，从而减少β细胞对葡萄糖的反应和外周胰岛素抵抗[4]；2）葡萄糖激酶表达下调[6]；3）肝脏糖异生酶的活性增加，糖原合成酶的活性降低[7]；4）氧化应激增加[8]；5）内质网应激增加[9]；6）胰岛素的合成与分泌相关基因转录因子的表达减少[10]。

“蜜月期”是短暂的，每个病人持续时间不同，短者数周，一般不超过1年，但在国内也有5年的个例报道。研究报道，儿童1型糖尿病完全缓解的发生率在0-3.2%[11]，而部分缓解的发生率在诊断后即胰岛素治疗3个月左右最高，可达70%[12]。多年来，研究者们发现一些因素有助于预期“蜜月期”持续的时间或进展。第一，在发病年龄方面，研究均表明小于5岁的儿童，其发病时更易发生糖尿病酮症酸中毒，部分临床缓解的发生更少[13]。Ab d u l-Rasou l M报道，5-12岁发病的1型糖尿病患者的“蜜月期”发生率高于0-5岁发病的1型糖尿病患者[14]。第二，持续的谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体或胰岛细胞胞浆抗体（ICA）抗体阳性，临床缓解率的发生较抗体阴性者更低[15]。第三，关于种族和HLA类型也可能影响到临床缓解的发生[16]。第四，目前免疫因素在蜜月期的发生中也发挥着重要作用[17]。第五，症状的持续时间和发病时血糖的水平可能与“蜜月期”持续的时间负相关，但也有研究报道称无明显差异[18]。第六，C肽水平与缓解率和持续时间也有明显相关性[19]。

二、蜜月期的应对

1 型糖尿病的起因基本分为自身免疫型和特发型。也就是说，我们自身分泌胰岛素的细胞——胰腺β细胞由于自身的免疫系统攻击（自身免疫型）或特定原因（特发型）受到了极大的破坏，不能分泌自身所需的绝大部分胰岛素。目前，治疗1型糖尿病唯一的办法，就是注射外源性胰岛素，以补足身体所缺少的胰岛素。所以不要轻信任何偏方、食疗等等可以治愈糖尿病，也不存在胰岛素“上瘾”的说法。

在发病早期可能残留一部分的β细胞，在胰岛素强化治疗改善葡萄糖毒性，使其β细胞休息后，残余β细胞仍可分泌一定的胰岛素，所以发生了胰岛素用量减少甚至停用，血糖仍然可控制的很好，也就是“蜜月期”的出现。随着疾病的进展，胰岛β细胞将被进一步破坏，“蜜月期”结束，每个人的特质不同，出现的可能性及持续的时间都是不尽相同的。只有正确了解1型糖尿病及蜜月期的相关知识，才能理性的应对“蜜月期”。

第一，1型糖尿病是不能被治愈的，“蜜月期”是一过性的，仅能持续数月，并非糖尿病治愈。误以为停用胰岛素是糖尿病治愈的表现，从而放松对自己的管理，导致“蜜月期”很快结束，而且很可能以酮症酸中毒再次住院。因此，“蜜月期”的1型糖尿病患者仍然要按照糖尿病患者的生活方式管理自己，健康科学的膳食，适度的运动，保持良好的生活状态。

第二，在“蜜月期”大部分患者胰岛素用量明显减少甚至停用，目前并未有充足的证据表明，小剂量的胰岛素应用可延长“蜜月期”的持续时间。因此根据自己的血糖情况，调整胰岛素用量，减至最小量后血糖仍然控制良好，可停用胰岛素后继续监测血糖，若仍然控制良好，可继续停用，密切监测血糖，以便及时发现“蜜月期”的结束。

第三，在“蜜月期”继续保持健康科学的生活方式，监测血糖，根据血糖情况调整胰岛素用量，注意观察自己身体状态有何不适，比如是否有口渴、多饮、多尿、乏力症状及体重的情况，身体是否存在感染、外伤、应激等情况。

第四，定期随访，定期参加糖尿病教育活动，和糖尿病教育者交流饮食情况是否达到医学营养目标，探讨是否可根据碳水化合物含量调整胰岛素剂量，是否按照规律运动，是否掌握根据运动量调整饮食和胰岛素，是否规律进行自我血糖监测，血糖控制是否达标，糖化血红蛋白是否达标，是否反复出现低血糖，是否会识别低血糖并及时处理低血糖，是否掌握胰岛素注射方法，血压控制是否达标，血脂控制是否达标，是否定期筛查并发症，若存在并发症，是否根据医嘱治疗，是否充满生活信心和乐观态度。通过沟通和学习交流，发现糖尿病自我管理方面存在的不足，完善自我管理。对糖尿病，特别是蜜月期的管理了如指掌，才是明智之举。

[1] Ja c k so n RL, B o y d JD, Sm i t h TE. Stab ilization o f the d iabetic child. Am J Dis Child. 1940; 59:332-341.

[2] Ace rin i C,Craig ME,d e Beau fo rt C,M aahs DM,Han a s R. In t ro d u c t io n to ISPAD Clin ica l Practice Consensus Gu ide lines 2014 Com pend ium.Ped iatr Diabetes. 2014;15(Supp l 20):1-3.

[3] Lu d v ig sso n J. Im m u n e in te rven tio n a t d iag n o sis--shou ld w e trea t ch ild ren to p reserve beta-cell function?Ped iatr Diabetes.2007;8(Supp l 6):34-39.

[4] Unger RH,Grund y S.Hype rg lycaem ia as an inducer as w ell as a consequence o f im paired isle t ce ll fun ction and insu lin resistan ce: im p lications for the m anagem ent o f d iabetes. Diabeto logia.1985 ;28(3):119-121.

[5] Rossetti L,Giaccari A,DeFronzo RA. Glucose toxicity.Diabetes Care. 1990;13(6):610-630.

[6] Kim W H,Lee JW,Su h YH,Ho n g SH,Ch o i JS,Lim JH,So n g JH,Ga o B,Ju n g M H. Exposu re to ch ron ic h igh g lucose induces b e ta-ce ll ap o p to sis th ro u g h d e c reased in teraction o f g lucokinase w ith m itochond ria: dow n regu lation o f g lucokinase in pancreatic beta-cells.Diabetes. 2005;54(9):2602-2611.

[7] Alem zadeh R,Ho lshouser S,Massey P,Koon tz J. Ch ro n ic su p p re ssio n o f in su lin b y d iazoxide alters the activities o f key enzym es regu lating hepatic g luconeogenesis in Zucker rats.Eu r J Endocrino l. 2002;146(6):871-879.

[8] W h it in g PH,Ka lan so o riy a A,Ho lb ro o k I,Had dad F,Jenn ings PE. The re lationsh ip b e tw een ch ron ic g lycaem ic con tro l and oxidative stress in type 2 d iabetes m e llitus. Br J Biom ed Sci. 2008;65(2):71-74.

[9] Desp a F. D ila tio n o f th e en d o p lasm ic re ticu lum in b e ta ce lls d u e to m o lecu la r o ve rc row d in g? Kin e tic sim u la tio n s o f ex ten sion lim its an d con seq u en ces o n p ro in su lin sy n th e sis.B io p h y s Ch em. 2009;140(1-3):115-121.

[10] K a n e t o H,M iy a t su k a T,K aw am o r i D,Yam am o to K,Ka to K,Sh ira iw a T,Ka ta kam iN,Yam asakiY,M a tsuh isaM,M atsuoka TA. PDX-1 an d M a fA p lay a c ru cia l ro le in p an crea tic be ta-ce ll d iffe ren tia tion an d m ain tenan ce o f m atu re beta-ce ll fun ction. Endocr J. 2008;55(2):235-252.

[11] M a rtin S,Paw low sk i B,G reu lich B,Zieg le r AG,M an d rup-Pou lsen T,M ahon J. Na tu ra l co u rse o f rem issio n in IDDM d u r in g 1 st y r a f te r d iag n o sis.D iab e te s Ca re. 1992;15(1):66-74.

[12] Sn o rg a a r d O,La s se n LH,B in d e r C. Hom ogeneity in pattern o f decline o f betace ll fun c tion in IDDM. Pro sp ec tive stu d y o f 204 consecu tive cases fo llow ed fo r 7.4 yr.Diabetes Care.1992;15(8):1009-1013.

[13] Bo n fan ti R,Bazzig a lu p p i E,Ca lo ri G,Riva MC,Visca rd i M,Bogne tti E,M esch i F,Bo si E,Ch ium e llo G,Bon ifac io E. Pa ram e te rs asso cia ted w ith resid ua l in su lin secre tion du ring the first year o f d isease in ch ild ren an d ad o lescen ts w ith Typ e 1 d iab e tes m ellitus.Diabet Med. 1998;15(10):844-850.

[14] A b d u l-Ra so u lM,H a b ib H,A l-Kh o u ly M. 'The ho neym oon p h ase' in ch ild ren w ith typ e 1 d iab e tes m e llitu s: frequen cy, d u ra tion, an d in fluen tia l facto rs.Ped ia tr Diabetes. 2006;7(2):101-107.

[15] Rosenb loom AL. The variab le bu t inevitab le loss o f beta ce lls in overt type 1 d iabetes. Pediatr Diabetes. 2003;4(1):1-3.

[16] Ve ijo la R,Kn ip M,Re ijo n en H,V☒h☒sa lo P,Puukka R,Iionen J. Effect o f gene tic risk load de fined by HLA-DQB1 po lym o rp h ism o n c lin ica l ch a ra c te ris tics o f IDDM in ch ild ren.Eu r J Clin Invest. 1995;25(2):106-12.

[17] A ly H, Go ttlieb P. The honeym oon p hase: intersection o f m etabo lism and imm uno logy. Cu r rO p in En d o c r in o l D iab e te s Ob e s. 2009;16(4):286-292.

[18] M u h am m a d BJ,Sw if t PG,Ra ym o n d NT,Bo tha JL. Pa rtia l rem ission p hase o f d iab e tes in ch ild ren younge r than age 10 years.Arch Dis Child. 1999;80(4):367-369.

[19] Chase HP,M acKenzie TA,Bu rd ick J,Fia llo-Sch a re r R,W a lra v e n s P,K lin g e n sm ith G,Rew e rs M. Re d e f in in g th e c lin ica l rem ission p e riod in ch ild ren w ith typ e 1 d iabetes.Ped iatr Diabetes. 2004;5(1):16-19.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.011