来曲唑联合促性腺激素与单独使用促性腺激素用于PCOS患者促排卵治疗的临床效果系统评价

邢喜梅 简启亮 丁 楠

1.兰州军区兰州总院体检中心（730050）；2.兰州大学第二医院生殖医学中心

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以排卵障碍为主要临床表现的生殖内分泌疾病，其发病率为5%～10%，占无排卵性不孕人群的30%～60%［1］。患者由于长期无排卵而无法生育，因此促排卵治疗成为PCOS患者受孕的一个关键环节。目前国内外广泛用于临床的促排卵药物有枸橼酸氯米芬（CC）和人绝经期尿促性腺激素（HMG），但临床上有20%～25%的患者存在CC抵抗，并且存在排卵率高（73%～87%）、妊娠率低（10%～20%）等缺点［2］，临床应用受到一定程度的限制。而HMG易导致多个卵泡同时发育，增加了多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征（OHSS）的危险。近些年用于促排卵的药物还有来曲唑（LE）等第三代甾体类芳香化酶抑制剂，自从2001年Mohamed等［3］首次应用并取得了良好的疗效以来［3］，其受到了国内外的广泛关注。与CC相比，LE因具有半衰期短、不影响雌激素受体等优点而广泛的应用于临床。目前已有较多关于CC与HMG促排卵比较的相关系统评价，本文通过系统评价LE联合HMG与单用HMG对PCOS患者的促排卵效果，旨为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 文献类型 随机对照研究（RCT）文献。

1.1.2 研究对象 确诊为PCOS的患者，其诊断标准严格按照鹿特丹修正的2003年标准执行［4］：①年龄≤35岁；②不孕年限≥1年；③经子宫输卵管碘油造影术（HSG）证实双侧输卵管通畅，无盆腔粘连；④B超、子宫输卵管造影、腹腔镜或宫腔镜证实无子宫畸形；⑤男方精液检测正常或精子库采精行宫腔内人工受精（AID）。

1.1.3 治疗方法 采用LE＋HMG75～150U／d（LE＋HMG组）或单纯采用 HMG75～150U／d（HMG组）。

1.1.4 结局指标 ①HMG用量；②人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日优势卵泡数；③周期妊娠率（周期妊娠率＝临床妊娠周期数／总周期数×100%）；④不良事件发生率（多胎妊娠率＋OHSS发生率）；⑤hCG注射日子宫内膜厚度。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的或质量较差文献；②未提供明确的原始数据或者原始数据不充分的文献；③文献中失访率超过＞20%。

1.2 检索方法及资料提取

1.2.1 检索方法 ①检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、The Cochrane Library等中外数据库。中文检索词选择多囊卵巢综合征、来曲唑、芳香化酶抑制剂、人绝经期促性腺激素、meta分析；英文检索词为 Ppolycystic ovary syndrome（PCOS）、letrozole（LE）、aromatase inhibitor、human menopausal gonadotropin（HMG）、menotropins、meta。②扩大检索：图书馆手工检索2010年1月～2015年6月以来的相关杂志（《中华妇产科杂志》、《实用妇产科杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》、《现代妇产科进展》等）并追溯已纳入文献的参考文献。

1.2.2 资料提取 由两名评价者独立评估检索到的文献质量，有不同看法时双方协调达成一致，必要时请示上级人员进行相关方面的指导，严格按照上述标准确定本研究最终纳入的文献。

1.3 文献质量评价

对纳入研究进行质量评价，采用Cochrane系统手册5.1.0推荐的RCT的偏倚风险评估工具［5］评价纳入研究的偏倚风险。具体评价结果见表1。

表1 纳入文献的研究方法学质量评价

1.4 统计分析

选用Revman5.3软件对所纳入的研究进行数据处理与分析。对纳入的文献中周期妊娠率以相对危险度（RR）作为统计分析量，不良事件发生率以危险差（RD）作为统计分析量，HMG用量、hCG注射日优势卵泡数、hCG注射日子宫内膜厚度以加权均数差（MD）作为统计分析量，并且分别计算其95%的可信区间（95%CI）。

1.4.1 异质性检验 为检验各研究之间是否存在异质性，采用卡方检验分析各文献的异质性，检验水准α＝0.05，P＜0.05时认为各文献间存在异质性，P＞0.05认为各文献间异质性小，可以忽略不计。

1.4.2 分析模型的选择 模型选择取决于异质性检验结果和效应量变异的理论假设，利用Revman5.3提供的Mantel－Haenszel检验法对所纳入文献进行异质性检验，以I2表示各文献之间的异质性。若异质性检验结果无统计学意义（P＞0.05）且I2＜50%，选用固定效应模型；当异质性检验具有统计学意义时（P＜0.05）且I2＞50%，采取随机效应模型［13］。

1.4.3 敏感性分析 通常通过改变纳入标准、排除低质量文献研究等方法观察meta分析结果是否变化，若未发生变化，说明敏感性低，结果可靠；若变化较大，说明敏感性高，结果不可信。

1.4.4 偏倚的控制 偏倚存在于临床试验中研究对象、实施干预、测量等多个阶段，故meta分析在分析过程中可能存在各种偏倚。当研究结果显示具有统计学意义时，可以利用利用Revmam5.3软件自动生成的漏斗图观察是否存在偏倚并分析存在偏倚的可能原因。

2 结果

2.1 检索情况

根据本研究制定的检索策略，通过检索中国知网、维普、万方、CBM、PubMed、The Cochrane Library等数据库，并在图书馆手工检索相关杂志并且追溯已纳入文献的参考文献，共筛选出7篇［7－13］相关的RCT文献，入选的文献基本情况及筛选流程分别见表2和图1。

表2 纳入研究的文献基本特征

2.2 纳入研究的文献特点

纳入的7个篇文献均为RCT，且均为在2015年6月以前发表。合计共有PCOS病例601例，其中LE＋HMG组278例，HMG组323例。

2.3 meta分析

2.3.1 不同促排卵方案组HMG用量 根据LE使用剂量分为LE 2.5mg和LE5.0mg两个亚组进行统计学分析，共有3篇文献［6，7，12］数据中包含有两种LE剂量，其中LE 2.5mg亚组文献1篇，LE 5.0mg亚组2篇。统计分析显示3篇文献异质性差异具有统计学意义（P＜0.05），且I2＞50%，故采取随机效应模型进行最终结果分析，见图2。结果显示两种促排卵方案 HMG用量差异具有统计学意义［MD＝－3.64，95%CI（－7.20，－0.08），P＝0.04］。但两亚组meta分析结果与合并后的最终结果不一致，表明文献有一定敏感性，需进一步研究。

2.3.2 hCG注射日优势卵泡数 共有6篇文献［6－9，11－12］数据中有两 种 促排 卵 方 案 的 hCG 注 射 日优势卵泡数，其中LE 2.5mg亚组中有1篇文献［7］，LE 5.0mg亚组中有5篇文献［6，8－9，11－12］，统计分析结果显示各文献间的异质性较高（P＜0.01），且I2＞50%，故采取随机效应模型进行最终结果分析，见图3。结果显示LE＋HMG组hCG注射日优势卵泡数低于 HMG组，差异具有统计学意义［MD＝－1.33，95%CI（－2.33，－0.33），P＝0.01］。此外，两亚组meta分析结果与合并后的最终结果相一致，表明敏感性差，结果稳健可信。

图1 文献筛选流程图

图2 LE＋HMG组与HMG组HMG用量比较

图3 LE＋HMG组与HMG组hCG注射日优势卵泡数比较

2.3.3 周期妊娠率 各纳入文献中均有两组周期妊娠率的比较，其中LE 2.5mg亚组中有2篇文献［7，10］，LE 5.0mg 亚 组 中 有 5 篇 文 献［6，8－9，11－12］，经统计分析结果显示LE 2.5mg亚组2篇文献异质性检验差异无统计学意义（P＝0.83），而 LE 5.0mg亚组5篇文献异质性检验差异具有统计学意义（P＝0.03），因LE 5.0mg亚组I2＞50%，采用随机效应模型进行最终结果分析，见图4。结果显示两组周期妊娠率的差异无统计学意义［RR＝1.05，95%CI（0.74，1.50），P＝0.78］。此外，无论2.5mg亚组采用固定效应模型还是随机效应模型，两组差异均无统计学意义，与最终的分析结果相一致，说明各文献敏感性差，结果相对稳健可靠。

2.3.4 不良事件发生率 共有5篇文献［6－8，10，12］中有两种促排卵方案不良事件发生率的比较，其中LE 2.5mg亚组有2篇文献［7，10］，LE 5.0mg亚组有3篇文献［6，8，12］，统计分析结果显示 LE 2.5mg亚组2篇文献异质性检验，差异无统计学意义（P＝0.39），而LE 5.0mg亚组3篇文献异质性检验，差异有统计学意义（P＜0.05），因LE 5.0mg亚组I2＞50%，采用随机效应模型进行最终结果分析，见图5。结果显示两组不良事件发生率差异无统计学意义［RD＝－0.03，95%CI（－0.07，0.02），P＝0.22］。由于 LE 2.5mg亚组无论采用固定效应模型还是随机效应模型，两组之间的差异均具有统计学意义，而LE 5.0mg亚组采用随机效应模型后两组之间无差异，与最终的分析结果不一致，因此，LE的使用剂量是引起不良事件发生率的一个主要异质性来源。由LE 2.5mg亚组与最终的分析结果不一致，说明各文献具有敏感性，因此需要大样本资料进一步证实。

图4 LE＋HMG组与HMG组周期妊娠率比较

图5 LE＋HMG组与HMG组不良事件发生率比较

2.3.5 hCG注射日子宫内膜厚度 各个文献中均有两组hCG注射日子宫内膜厚度的相关数据，其中LE 2.5mg亚组中有2篇文献［7，10］，LE 5.0mg亚组中有5篇 文 献［6，8－9，11－12］，经 统 计 分 析 结 果 显 示 各 文献异质性的差异具有统计学意义（P＝0.02和P＝0.003），且I2＞50%，故采用随机效应模型进行最终结果分析，见图6。结果显示两组hCG注射日子宫内膜厚度差异无统计学意义［MD＝－0.21，95%CI（－0.82，0.40），P＝0.51］；此外，无论 LE2.5mg亚组采用固定效应模型还是随机效应模型，两组差异均无统计学意义，与最终的分析结果一致，说明各文献敏感性差，结果相对稳健可靠。

图6 LE＋HMG组与HMG组hCG注射日子宫内膜厚度的比较

3 讨论

PCOS病因繁多，治疗困难，目前其治疗手段仍以调节饮食结构、调整月经周期、控制高雄激素血症、调节胰岛素抵抗和促排卵治疗为主。促排卵治疗是患者生育的关键。由于促排卵过程中卵巢中的卵泡募集增加，小卵泡过多，而理想方案为限制过多的卵泡发育，尽可能多地获得发育成熟的优势卵泡，减少OHSS和多胎妊娠的发生［6］。目前国内外主张的首选治疗药物仍为CC，其主要作用是通过抑制内源性雌激素，负反馈促进促性腺激素释放激素（GnRH）的释放，从而达到促排卵的目的。但其治疗后的累积妊娠率较低，并且有20%～30%的患者对其抵抗［14］。这部分患者虽然可用达英－35和二甲双胍预处理后再进行CC促排卵，但有一部分患者仍然不能得到很好的疗效。对于CC治疗失败的PCOS患者，在临床上一般推荐使用二线促排卵药物HMG，然而HMG直接作用于卵巢，导致卵巢中的多个卵泡同时发育，增加了患者多胎妊娠及OHSS的发生率，并且HMG价格相对昂贵，很多患者难以接受。LE是第三代芳香化酶抑制剂，其可以特异、可逆地抑制芳香化酶，阻断雄激素向雌激素转化，其在人体内通过抑制芳香化酶，使雌激素生成减少，解除雌激素对下丘脑的抑制作用，使卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）释放，卵泡募集增加。此外，与CC相比，LE的半衰期短，体内清除快，不抑制雌激素受体，对子宫内膜、宫颈黏液无不良影响［1］，因此本研究搜集LE联合 HMG治疗PCOS的相关文献，系统评价不同促排卵方式的疗效，为临床用药提供一定的依据。

在本meta分析中，因所纳入文献的设计方案、方法学等颇为相似，因此方法学异质性多不考虑。此外，各文献的研究对象、结局观察指标方面也均相似，只有在干预措施方面有的文献采用的LE剂量为2.5mg，有的采用的为5.0mg。考虑到LE的不同剂量与患者的促排卵效果有较大关联［15］，因此本研究根据LE使用剂量的不同分亚组进行分析，观察各文献间的异质性及敏感性。

LE＋HMG组促排卵在HMG用量方面小于HMG组，这与刘红等［6］的研究结果不一致，但与哈灵侠等［7］、宋桂红等［12］、Pritts等［16］的研究结果相同。提示LE＋HMG与单用HMG相比，可以明显的减少HMG用量，减轻经济负担，有一定应用前景。

在hCG注射日优势卵泡数方面，HMG组优势卵泡数明显多于LE＋HMG组，但在周期妊娠率方面无统计学意义，提示LE联合HMG虽然不能增加患者hCG注射日优势卵泡数，但在妊娠方面具有相似的功效。

在多胎妊娠率及OHSS发生率等不良事件发生率方面，5篇文献中只有刘红等［6］的研究中在LE＋HMG组发现2例，其余LE＋HMG组均无不良事件发生，meta分析结果显示LE＋HMG组在不良事件发生率方面与HMG组差异无统计学意义。

在hCG注射日子宫内膜厚度方面，两种促排卵方式无统计学差异，因此可以认为LE虽然抑制了芳香化酶，使体内的雌激素水平降低，但并不影响子宫内膜正常生长，这可能与LE半衰期短，卵泡发育后期，其因雌激素下降影响子宫内膜生长的作用已不复存在［17］有关。此外，还与LE促排卵后黄体期血流量增加，血流阻力降低，子宫动脉恢复了月经周期正常的血流动力学变化有关［18］，所以LE＋HMG用于促排卵时与单用HMG效果相当。

综上所述，临床使用LE联合HMG或单独使用HMG促排卵，尽管单独使用HMG在hCG注射日获得了较满意的单优势卵泡发育，但在周期妊娠率、不良事件发生率、hCG注射日子宫内膜厚度方面两种方法均无统计学差异。此外，LE联合HMG可有效地减少HMG用量，减轻患者的经济负担，提示LE与HMG联合应用比单用HMG有着较明显的优势，具有一定的临床应用前景。在CC促排卵失败，推荐使用二线促排卵药物HMG时，可考虑应用LE联合HMG，以期获得良好的疗效并减轻患者的经济负担。

本meta分析存在一定的局限性，即纳入文献质量高低不同，检索到的相关文献数目及实施周期数偏少，以及在促排卵过程中HMG用药剂量不同导致存在一定的偏倚，因此期待进行进一步的设计严谨、高质量的大样本相关研究，为临床工作提供更可靠的证据。

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