依折麦布联合阿托伐他汀对脑梗死患者血脂及血浆纤维蛋白原的影响

李鹏翔，苏庆杰，曾超胜，刘姝，龙发青



依折麦布联合阿托伐他汀对脑梗死患者血脂及血浆纤维蛋白原的影响

李鹏翔，苏庆杰，曾超胜，刘姝，龙发青

目的 观察依折麦布联合阿托伐他汀对脑梗死患者血脂水平、血浆纤维蛋白原的影响。方法 将92例符合诊断标准的脑梗死患者按随机数字表法随机抽取分为3组，即联合A组(27例)、联合B组(35例)、对照组(30例)。联合A组给予依折麦布10mg+阿托伐他汀20mg，联合B组给予依折麦布10mg+阿托伐他汀10mg，对照组给予阿托伐他汀20mg。观察3组治疗前后血脂水平[总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]和纤维蛋白原浓度变化及血脂达标率、不良反应情况。结果 治疗8周后，联合A组、联合B组、对照组TC、LDL-C水平比治疗前降低(t=4.33、4.29；t=3.86、3.78；t=3.61、3.45,P<0.05)，且治疗后联合A组<联合B组<对照组(q=3.38、3.41,P<0.05；q=4.30、4.39，P<0.01)；而HDL-C水平升高，且联合A组>联合B组>对照组(q=3.37,P<0.05；q=4.33,P<0.01)。联合A组、联合B组、对照组治疗后血浆纤维蛋白原均较治疗前降低(t=3.83、3.75、3.71，P<0.05)，且联合A组、联合B组均低于对照组(q=3.71、3.38，P<0.05)。治疗8周后，联合A组、联合B组和对照组达标率分别为40.7%、34.3%和30.0%，联合A组>联合B组>对照组(χ2=15.36,P<0.05；χ2=18.92，P<0.01)。结论 依折麦布与阿托伐他汀联合使用能更有效地降低TC、LDL-C水平，同时还能有效地降低纤维蛋白原浓度，且大剂量阿托伐他汀(20mg)优于小剂量(10mg)，使脑梗死患者及高危人群更多获益。

依折麦布；阿托伐他汀；脑梗死；血脂；纤维蛋白原

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.006

脑梗死是中老年脑血管病最常见的类型，是一种严重危害健康的病症，而血脂异常是脑血管疾病发生发展的重要危险因素之一，血脂调控已成为脑梗死二级预防的重要内容，他汀类药物是干预血脂异常的基石，然而患者对药物的敏感性存在个体差异，并且大剂量他汀类药物的不良反应较多，许多患者因此难以达到理想的降脂目标。依折麦布(ezetimibe)是一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，抑制胆固醇在小肠的吸收，而他汀类药物是抑制胆固醇在肝脏合成，两者具有互补作用。现探讨依折麦布和阿托伐他汀联合应用对脑梗死患者血脂水平、血浆纤维蛋白原及血脂达标率的影响，为脑梗死的预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年4月—2013年10月我院神经内科住院的发病3 d内的脑梗死患者92例，均符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南”诊断标准[1]，并经头部 CT和/或MR证实，均为颈内动脉系统梗塞，近期(3个月)未服用除他汀类药物外其他降脂药物或影响血脂代谢的药物，均无遗传病史。所有入选病例均排除有意识障碍、急慢性消化系统疾病、肝肾功能不全、神经肌肉疾病、肿瘤及对他汀类药物或依折麦布过敏者。92例按随机数字表法随机分为3组，分别为联合A组27例，联合B组35例，对照组30例。联合A组中男15例，女12例，年龄(57±6.33)岁；吸烟者11例，高血压4例，糖尿病2例，冠心病2例；联合B组中男21例，女14例，年龄(60±6.71)岁；吸烟者13例，高血压6例，糖尿病3例，冠心病2例；对照组中男17例，女13例，年龄(58±6.41)岁；吸烟者13例，高血压5例，糖尿病2例，冠心病2例。3组病例临床资料相互比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 3组病例均口服调控血脂药物8周，联合A组，每晚睡前服用阿托伐他汀(商品名: 立普妥，辉瑞制药有限公司生产)20mg+依折麦布(商品名:益适纯，默沙东中国有限公司生产)10mg；联合B组，每晚睡前服用阿托伐他汀10mg+依折麦布10mg；对照组，每晚睡前服用阿托伐他汀20mg。3组均按脑梗死给予常规治疗，包括阿司匹林100mg口服，每天1次，胞二磷胆碱 0.5g静脉滴注，每天1次,以及针灸等康复治疗，住院输液治疗疗程为14d。

1.3 观测项目 采用日本奥林巴斯AU2700自动生化分析仪检测，所有研究对象在入院次日清晨和治疗后8周抽取静脉血5～8ml，分别测定血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及血浆纤维蛋白原。依据2010中国缺血性脑卒中二级预防指南[2]，为了降低脑梗死的复发，针对危险因素进行控制及相应药物治疗，而脂质代谢异常是调控重点之一，降低胆固醇水平是血脂调控的核心，调控目标以LDL-C下降≥30%或<2.6mmol/L为达标。

2 结 果

2.1 血脂水平 治疗8周后，联合A组、联合B组、对照组TC、LDL-C水平较治疗前均降低(tA=4.33、4.29；tB=3.86、3.78,t对=3.61、3.45,P<0.05)，且联合A组<联合B组<对照组(q=3.38、q=3.41,P<0.05；q=4.30、q=4.39，P<0.01)；而HDL-C水平升高，且联合A组>联合B组>对照组(q=3.37，P<0.05；q=4.33，P<0.01)。见表1。

2.2 血浆纤维蛋白原水平 联合A组、联合B组、对照组血浆纤维蛋白原治疗后均较治疗前降低(t=3.83、3.75、3.71，P<0.05)。联合A组和联合B组治疗后均较对照组低(q=3.71、3.38，P<0.05)，而联合A组与联合B组比较无明显差异(q=2.91,P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后血浆纤维蛋白原水平

注:与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.3 血脂达标率 治疗8周后，联合A组、联合B组和对照组分别有11例、12例和9例LDL-C降低达到目标水平，达标率分别为40.7%、34.3%和30.0%。达标率联合A组>联合B组>对照组(χ2=15.36、18.92、P均<0.01)。

表1 3组病例治疗前后血脂水平比较

注:与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05,cP<0.01；与联合B组治疗后比较，dP<0.05

2.4 不良反应 3组病例在治疗观察期间均未出现不良反应。

3 讨 论

血脂异常是动脉粥样硬化和心脑血管病事件的重要影响因素[3]，研究表明，合理的降脂治疗可以有效地预防动脉粥样硬化，相关的循证医学证据也发现，降脂达标常常伴有动脉粥样斑块的消退或进展延缓[4]。

血脂调控的核心是降低LDL-C水平，他汀类药物是调脂治疗的基石，但是他汀类药物对降低LDL-C的疗效没有线性量效关系，即药物剂量增加1倍，其疗效在原有基础上仅增加约6%，并且大剂量的他汀类药物容易出现较多的不良反应。依折麦布选择性抑制小肠黏膜上C型1 类尼曼匹克相似蛋白1(NPC1L1)转运蛋白活性，抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠转运，使TC储存减少及肝脏低密度脂蛋白受体合成增加，进而降低LDL-C水平[5]。他汀类药物是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶，减少肝细胞合成胆固醇来降低低密度脂蛋白胆固醇水平，所以，依折麦布和他汀类药物是作用于胆固醇代谢的外源性和内源性2个不同的途径。本研究针对脑梗死的调脂治疗进行依折麦布与他汀类药物的联合应用，发现两者联合使用可以增强疗效，提高LDL-C的达标率。

本结果显示，依折麦布与阿托伐他汀联合使用能更有效降低血脂水平，使LDL-C更好地达标，与国内相关研究结果一致[6～11]，说明联合应用阿托伐他汀与依折麦布有联合增效作用，发挥了对胆固醇内源性和外源性2个代谢途径的影响作用，可以起到更好的降脂效果，尤其是降低LDL-C水平，而低水平的LDL-C降低了对动脉血管壁的危害，减少动脉粥样硬化斑块形成的可能及延缓了粥样硬化斑块的发展。同时，血浆TC水平的降低还可增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，减少动脉栓塞发生的几率。而且通过本研究还发现依折麦布与不同剂量的他汀药物使用效果不同，依折麦布与大剂量他汀药物合用较小剂量他汀药物联用的降脂疗效更好，LDL-C的达标率更高，且未出现药物不良反应，从脑梗死二级预防血脂调控的目标要求分析，依折麦布与较大剂量他汀药物合用的药效比更好，对于脑梗死高危人群，选择依折麦布和适当大剂量的他汀类药物联合使用，能更有效地降低血脂，使LDL-C更好地达标，从而使患者更多的获益。

纤维蛋白原是由肝脏合成、分泌的一种急性期炎性反应性蛋白，参与凝血、血小板聚集和纤溶等过程[12]；高浓度纤维蛋白原可对内皮细胞造成刺激，直接损害血管壁；还可以刺激血管平滑肌细胞增生、迁移，损害内皮功能；并且高浓度纤维蛋白原还会使患者血液黏稠度增加，血小板的聚集性增强而形成血栓[13]；以上作用表明纤维蛋白原参与了动脉粥样硬化和血栓形成的整个病理生理过程。Corrado等[14]的回顾性研究发现，纤维蛋白原是脑梗死的独立危险因素，血浆纤维蛋白原浓度升高与脑血管疾病的发生密切相关。并且国内相关研究发现高浓度纤维蛋白原与脑梗死的复发及进展有关[15～17]。本研究发现，依折麦布与阿托伐他汀联合比单独使用阿托伐他汀能更有效地降低纤维蛋白原水平。Undas等[18]研究发现依折麦布可降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂，说明依折麦布在降脂作用之外还有抗栓作用，依折麦布降低纤维蛋白原浓度的作用，可以降低血栓的发生及抑制其发展，降低脑梗死的发病风险。但是对比依折麦布与不同剂量他汀药物联用对血浆纤维蛋白原的影响却无显著差异，分析其原因，可能是无论依折麦布还是他汀药物，降低血浆纤维蛋白原的作用只是降低血脂水平这个核心作用以外的辅助作用，其作用效果相对有限，对血浆纤维蛋白原的远期影响尚需更长时间及更多病例的观察。

总之，依折麦布与阿托伐他汀联合使用可以起到更好的降脂效果，能更有效地降低TC、LDL-C水平，使LDL-C水平能更好地达标，同时依折麦布联合阿托伐他汀能更有效地降低纤维蛋白原浓度，降低血栓形成的几率，以上作用能使脑梗死患者及高危人群降低患病风险，更多地获益[19]。

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13 周志伟,史连义,田雪梅,等.脑梗死患者血浆纤维蛋白原水平的Meta分析[J].国际检验医学杂志,2012,33(13):1582-1583.

14CorradoE,RizzoM,CoppolaG,etal.Anupdateontheroleofmarkersofinflammationinatherosclerosis[J].JAtherosclerThromb,2010,17(1):1-11.

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Effects of ezetimibe combined with atorvastatin on blood lipids and fibrinogen in patients with cerebral infarction

LIPengxiang,SUQingjie,ZENGChaosheng,LIUShu,LONGFaqing.

DepartmentofNeurology,HainanFarmGeneralHospital,HainanProvince，Haikou570311，China

Objective To observe the effect of ezetimibe combined with atorvastatin on blood lipid levels, plasma fibrinogen in patients with cerebral infarction.Methods Ninty-two cases of cerebral infarction patients diagnozed according to diagnosis criteria were randomly divided into 3 groups using random digital table, the combined A group (27 cases), combined B group (35 cases), control group (30 cases). Combined A group was given ezetimibe 10 mg and atorvastatin 20 mg, combined B group was given ezetimibe 10 mg and atorvastatin 10 mg, while the control group was given atorvastatin 20 mg. Serum lipid levels before and after treatment in the 3 groups [total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)] and fibrinogen concentration changes and the success rate of reaching the normal level of blood lipids, adverse reaction were observed.Results After 8 weeks’ treatment, TC and LDL-C le-vels in combined A group, combined B group, control group were decreased than before treatment (t=4.33, 4.29;t=3.86,3.78;t==3.61, 3.45,P<0.05),andtheTCandLDL-ClevelsaftertreatmentwasintheorderofcombinedAgroupcombinedBgroup>controlgroup(q=3.37,P<0.05;q=4.33,P<0.01).Aftertreatment,plasmaproteinfiberweredecreasedinallofthethreegroups(t=3.83, 3.75, 3.71,P<0.05),andthecombinedAgroupandcombinedBgroupwerelowerthanthatincontrolgroup(q=3.71,3.38,P<0.05).After8weeksoftreatment,combinedAgroup,combinedBgroupandcontrolgroup’slipidreachingnormalrateswere40.7%,34.3%and30%,withtheorderofcombinedAgroup>combinedBgroup>controlgroup(χ2=15.36,P<0.05;χ2=18.92,P<0.01).Conclusion Combination of ezetimibe and atorvastatin can more effectively reduce the TC, LDL-Clevel, while also can effectively reduce the concentration of fibrinogen which can benefit the cerebral infarction patients and high-risk patients.

Ezetimibe; Atorvastatin; Cerebral infarction; Blood lipid; Fibrinogen

海南省卫生厅医学重点科研课题(No.琼卫2010重点-40)

570311 海口，海南省农垦总医院神经内科

2014-11-28)