三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯的毒理学研究

綦 峥，于 淼，邹 翔，曲中原，季宇彬

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076)

三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯的毒理学研究

綦 峥1，于 淼1，邹 翔1，曲中原2，季宇彬1

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076)

三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯(TBC)是近年来新出现的一种阻燃剂.在国外广泛用于聚烯烃、聚氨酯、聚苯乙烯、不饱和聚酯等塑料、多种橡胶和纤维的阻燃.近年来对其合成方法，环境内的检测方法国内外的研究报道很多，但是对于TBC的毒理学研究却少有报道.综述了TBC的国内外毒理学研究进展，以为其进一步研究奠定基础.研究证实对藻类具有生物蓄积性，对斑马鱼的鳃，肝，肠，性腺，鱼鳔均具有毒性，对小鼠和大鼠的肝脏，肺，脾，肾等器官有不同程度的伤害，但是是否对其他脏器也有伤害，以及TBC作用机理仍然不明确.

三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯；毒理学； 阻燃剂

斯德哥尔摩公约对全氟辛基磺酸类物质除了特定豁免用途和可接受用途，规定一些发展中国家在一定时间后禁止使用.与此同时，各个成员国都在积极研制新的替代品.三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯，Tris (2,3-dibromopropyl) isocyanurate(简称TBC)是近几年新出现的低毒替代产物，分子式：C12H15BrN3O3，分子质量728.69，分子式如图1所示.白色粉末状，熔点≥105 ℃，是一种带三嗪环的溴系阻燃剂，有很低的挥发性，挥发分(80 ℃2 h)≤0.3%，不溶于水，以及耐久、耐光、耐水和低毒等特性.根据其较为稳定的化学性质，在国外广泛用于阻燃剂，和聚苯乙烯、聚烯烃、不饱和聚酯，聚氨酯等塑料和橡胶的合成中间体[1].早在1991年中国TBC的年总产量为500 t，成为产量仅次于四澳双酚A和十溟联苯醚的浪化阻燃剂[2].中国于2009年首次在自然环境中检出TBC，环境样品检测结果显示其具有生物蓄积性和环境持久性污染，并通过血脑屏障富集于脑组织中[3].目前对于TBC的毒理学研究主要集中在对藻类、斑马鱼小鼠及大鼠的动物模型上，本文将按照不同的动物模型的毒理学研究情况进行综述.

图1 TBC分子结构

1 三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯对藻类的毒理学研究

藻类是水生食物链的最低端，对环境毒素的反应比较敏感，通过藻类的生长指标变化考察环境毒素的污染情况建模已经非常成熟[4-5].王春等人[6]的研究显示TBC的浓度与微拟球藻的密度及叶绿素的浓度呈正比，并出现剂量效应关系，Wang Ling等人[7]在研究中发现TBC的浓度与微拟球藻的psaA基因表达水平成反比.藻类是评估环境毒素对生态影响最为直接的水生生物，TBC可对微拟球藻产生一定的毒理作用，引起生态变化，具有生态蓄积性，为以下斑马鱼和鼠类动物模型做了前期研究基础.

2 三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯对斑马鱼的毒理学研究

斑马鱼是近年来评估环境毒素较为常用的模型，因其生长期短，养殖方便，产卵呈透明便于观察而常常应用与环境毒素的初期评估，而且斑马鱼的动物建模十分成型，因此TBC的初期毒理学研究也应用了斑马鱼作为动物模型.斑马鱼属于硬骨鱼类，按照硬骨鱼类的评价方法，斑马鱼的健康情况指标包括体长、体重及肥满度指数[8-9]，Brion 和 Vanderven等[10-11]的研究显示250 ng/L的17β-雌二醇( E2)对斑马鱼体长、体重和肥满度没有影响, 而张续等人[12]用雄性斑马鱼开展了TBC 和E2的复合暴露实验来讨论TBC毒理作用机制时，发现10 μg/L的E2导致了雄性成年斑马鱼的肥胖指数显著升高，而TBC和E2复合暴露组雄性成年斑马鱼的肥满度比E2单独染毒组的肥满度低，因此考虑可能TBC抑制了E2的作用.与此同时，TBC成年斑马鱼肝脏中卵黄蛋白原(vitellogenin, VTG)基因的表达有显著抑制，证明TBC具有潜在的内分泌干扰效应[13].

在TBC作用靶器官的研究中，张续等人[14]的研究发现TBC能导致成年斑马鱼的鳃、肝、肠和性腺发生病变，黎娟等[15]对斑马鱼幼体进行了 TBC暴露实验，结果显示TBC的暴露降低了鱼螺面积，暴露时间为72～96 hpf时导致斑马鱼幼体的鱼鳔发育缺陷.Ruan等人[16]将HepG2肝癌细胞暴露在10 mg/mL的TBC溶液中，结果细胞的活力等没有明显的毒理效应.Fushimi和Shi等人[17-18]发现PFOS和17β-雌二醇(E2)会引起斑马鱼的尾部和脊柱弯曲，体位异常下颚畸形等典型致畸效应.邵潘柱等人[19]参照上述PFOS的研究方法，发现TBC有和PFOS类似的致畸效应，TBC与E2复合暴露对胚胎的毒性效应有拮抗效应，TBC削弱了E2对斑马鱼胚胎孵化的抑制作用和致死效应，因此判断TBC的潜在内分泌干扰效应为雌激素效应.

TBC对斑马鱼的毒理学研究证实，TBC对斑马鱼的鳃、肝、肠、性腺、鱼鳔均具有毒性，而且对E2有拮抗性，抑制了VTG蛋白表达，具有潜在的内分泌干扰效应.

3 三-(2,3-二溴丙基)异氰脲酸酯对大鼠小鼠的毒理学研究

小鼠与大鼠动物模型是毒理学试验中常用的哺乳动物实验模型，其生物行为更接近人类，并可通过毒理学实验找到毒性作用的靶器官.黎娟[20]用BALB/c小鼠进行动物实验，研究表明TBC以0、2、10、50 mg/kg的染毒剂量4周后，小鼠的肝脏出现点状坏死，气球样变性.同时血清生化指标ALT、GLU和TG均发生显著改变，肝脏中与凋亡相关的基因p53表达量显著上调.与此同时肺部的病理学观察显示肺组织中肺泡上皮细胞损伤、支气管阻塞,线粒体肿胀，并有炎细胞浸润，肺泡间隔增厚.在透射电镜下观察肝脏细胞和肺细胞损伤，且细胞中的线粒体肿胀.

另有报道，TBC以50 mg/kg/d的剂量对Wista大鼠染毒4周后，血清中雌二醇水平明显下降，肺组织出现纤维化，血管出现扩张，脾和肾脏均出现不同程度的充血和炎症[21].目前的研究显示TBC对小鼠和大鼠的肝脏、肺、脾、肾等器官有不同程度的伤害.

4 结 语

虽然目前已经证实TBC对斑马鱼的内分泌有干扰效应，但是其作用机理仍然不明确，在对小鼠和大鼠的动物模型研究中，对TBC的作用靶器官有所阐述，但是作用机理有待研究，TBC的毒理学研究资料尚不完整，有待进一步的深入研究.

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Toxicology study on Tris (2,3-dibromopropyl) isocyanurate

QI Zheng1, YU Miao1, ZOU Xiang1, QU Zhong-yuan2, JI Yu-bin1

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of commerce,Harbin 150076, China; 2. School of Pharmacy, Harbin University of commerce, Harbin 150076, China)

Tris (2, 3 - dibromopropyl) isocyanate (TBC) is a new flame retardant in recent years. TBC as a new low toxic product widely used as a flame retardant in polyolefin, polyurethane, polystyrene, unsaturated polyester, a variety of plastic, rubber and fiber. The synthesis method and environment detection method of TBC was reported a lot both at home and abroad. But the reports of TBC toxicology research were few. This paper aimed to review the toxicology of TBC both at home and abroad, the TBC was confirmed bioaccumulation on algae, and toxicology on gill, liver, intestine, gonad and swim bladders of zebrafish, also occurred liver, lung, spleen, kidney and other organ injury of mice and rats. But the TBC toxicological mechanism are still not clear.

tris(2,3-dibromopropyl) isocyanurate; toxicology; flame retardant

2015-03-07.

黑龙江省博士后落户基金(LBH-Q14093);中国博士后基金(2013M531059);黑龙江省青年基金(QC2012C002);国家自然科学基金(81274067);国家教育部重点科研课题(210059);黑龙江省科技重点攻关项目(GC08C504);黑龙江省自然科学基金(D201028);黑龙江省肿瘤预防与抗肿瘤药物研究高校重点实验室开放课题(CPAT-2012005).

綦 峥(1981-)，女，博士，副教授，研究方向：环境毒理学.

X174

A

1672-0946(2015)04-0442-03