重组人促红细胞生成素在足月新生儿严重高间接胆红素血症中的脑保护作用研究

蔡志豪，何 源，李卫东，谢金金，黄巧莲，黄春燕

(广东省中山市小榄人民医院儿科 528415)



·临床探讨·

重组人促红细胞生成素在足月新生儿严重高间接胆红素血症中的脑保护作用研究

蔡志豪，何 源，李卫东，谢金金，黄巧莲，黄春燕

(广东省中山市小榄人民医院儿科 528415)

目的 探讨重组人促红细胞生成素在足月新生儿严重高间接胆红素血症中的脑保护作用。方法 选取该院2012年6月至2014年4月治疗的严重高间接胆红素血症足月新生儿90例为研究对象。按照入院顺序随机分为三组，治疗A组、B组与对照组，每组30例。对照组患儿给予常规治疗；治疗A组与B组患儿常规治疗同时连续3 d等量静脉应用重组人促红细胞生成素。A组总剂量为750 U，B组总剂量为1 500 U。通过对比新生儿行为神经测定(NBNA)、脑干听觉诱发电位(BAEP)检测结果，评估三组患儿的脑保护效果。结果 治疗A组与治疗B组临床治疗总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗A组与治疗B组血液指标变化均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗A组与治疗B组NBNA评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在足月新生儿严重高间接胆红素血症中应用重组人促红细胞生成素，在适当的安全剂量下，重组人促红细胞生成素能有效预防、减轻胆红素的神经毒性作用，改善胆红素脑病预后。

重组人促红细胞生成素； 脑保护； 高间接胆红素血症

目前尚无方法、药物能直接针对胆红素神经毒性起作用，而近年来的研究表明促红细胞生成素(EPO)作为一种新的神经血管保护因子理论上有抑制胆红素神经毒性的作用[1]。本院从2012年6月开始研究重组人EPO在足月新生儿严重高间接胆红素血症中的脑保护作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院从2012年6月至2014年4月入院治疗的严重高间接胆红素血症足月新生儿90例为研究对象。上述新生儿经血液检测，体内总胆红素大于或等于342 μmol/L，以间接胆红素升高为主，伴或不伴胆红素脑病症状。按照入院顺序随机分为三组，治疗A组、B组与对照组，每组30例。治疗A组男16例，女14例；胎龄38～40周，平均(39.20±0.85)周；体质量2 700～4 000 g,平均(3 250.5±340.5)g;病程为4～8 d,平均(5.5±2.5)d；新生儿G-6PD缺陷症23例，新生儿ABO溶血症7例。治疗B组男17例，女13例；胎龄38～40周，平均(38.80±1.25)周；体质量2 800～4 000 g,平均(3 350.5±540.5)g;病程为5～8 d,平均(4.5±2.5)d；新生儿G-6PD缺陷症22例，新生儿ABO溶血症8例。对照组男15例，女15例；胎龄39～40周，平均(39.50±0.55)周；体质量2 850～4 000 g,平均(3 450.5±440.5)g;病程为3～8 d,平均(5.2±2.8)d；新生儿G-6PD缺陷症21例，新生儿ABO溶血症9例。患儿无宫内感染、畸形、先心病、遗传性疾病无法配合治疗者。三组新生儿的性别、年龄、病程及体质量等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组患儿入院后给予常规治疗，即光照治疗、静脉注射清蛋白、免疫球蛋白，换血疗法，积极处理合并症，包括低体温、低血糖、缺氧、酸中毒等[3]。治疗A组与B组在对照组常规治疗的基础上配合连续3 d等量静脉应用重组EPO-β注射液(rhEPO)[德国 Roche Pharma(Schweiz) Ltd生产，进口药品注册证号S20020051，上海罗氏制药有限公司分装，国药准字J20090061]。A组rhEPO总剂量为750 U，B组rhEPO总剂量为1 500 U。评估三组患儿的临床治疗效果。

1.3 观察指标 对比三组患儿治疗前后血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、网织红细胞数(Rct)、血清铁蛋白(SF)指标变化情况。所有患儿入院第2天行行为神经测定(NBNA)、脑干听觉诱发电位(BAEP)检测，BAEP异常者行MRI扫描，1、3、6、9、12个月随访，都行1岁以内52项神经运动检查、BAEP检测，MRI扫描阳性者复查，至所有检测指标正常或达到12个月龄。统计分析患儿的NBNA评分，评估三组患儿的脑保护效果。

1.4 疗效评价标准 对所有治疗患儿进行治疗前后NBNA评分。(1)显效：治疗后NBNA评分大于35分；(2)有效：治疗后NBNA评分30～35分；(3)无效：治疗后NBNA评分低于30分。治疗总有效率=(显效+有效)/患儿总数×100%[5]。

2 结 果

2.1 三组患儿的临床治疗效果对比 治疗A组与治疗B组临床治疗总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 三组患儿的治疗前后血液指标变化情况对比 治疗A组与治疗B组血液指标变化均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 三组患儿治疗后的NBNA评分对比 治疗A组NBNA评分(36.51±0.35)分与治疗B组(34.28±0.14)分均高于对照组(30.51±0.27)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 三组患儿临床治疗效果对比(n或%)

注：PA为治疗A组与对照组比较；PB为治疗B组与对照组比较。

表2 三组患儿的治疗前后血液指标变化情况对比

注：PA为治疗A组与对照组比较；PB为治疗B组与对照组比较。

3 讨 论

有学者研究发现，新生儿严重间接高胆红素血症作为新生儿常见疾病，可导致新生儿高胆红素脑病出现，影响神经系统[2-3]。有报道指出，EPO属于肾脏产出的内源性细胞因子，其作用为改善骨髓内红系祖细胞的生存、繁殖及分化，促进红细胞产出，广泛应用在肾形与癌性贫血的临床治疗[4-5]。随着医疗检测技术的不断推陈出新，血液检测发现EPO分布于人体多个器官内，如大脑、肝等器官内均有分布。

EPO作为糖蛋白激素，可与其表面的受体(EPOR)结合产生效果，正常条件下，其脑组织内水平较低，而脑损伤后其组织内水平增高可营养与保护脑神经系统[6]。

有报道指出，EPO可促进造血细胞生成及胚胎期神经系统构建，保护神经组织不受损伤影响，实验大鼠大脑中动脉栓塞模型中结果显示，栓塞前1 d脑室中输注EPO，减少近一半梗死面积，亦可保存脑定向力及学习力，减少神经受损。有学者发现，体外对神经元培养结果证实,EPO对神经元保护可缓解缺氧与谷氨酸中毒等。

有学者研究发现，自体EPO可调控红系晚期祖细胞产出，影响组织氧合作用，临床上应用rhEPO治疗多种因素导致的贫血均具较好的疗效；EPOR存在于神经细胞系内，对中枢神经系统(CNS)具有调控作用；另研究发现对新生儿缺氧缺血性脑病引发的脑损伤具有保护效果[7]。有报道指出，EPO可调节不同因素导致的中枢神经系统受损后神经功能的复原，另对神经功能重塑独具疗效；EPO还可提高神经细胞的侧枝出芽率，复原脑细胞，修复脑功能，养护神经效果[8]。有学者研究发现，脑组织缺血缺氧条件下，谷氨酸生成增多，组织中NMDA受刺激，导致细胞中钙离子量增多，其与钙调蛋白合成产生一氧化氮合酶(NOS)，刺激NO生成增多，EPO具有调控NO产出作用，进而保护脑组织[9-10]。

大量研究证实，EPO与EPOR广泛存在于啮齿类、灵长类动物及人体内的CNS内，EPO的脑内产出位置为海马、皮质、内囊、中脑、脑毛细血管内皮细胞及星形胶质细胞；EPOR脑内产出位置为神经元、脑毛细血管内皮细胞、小胶质、星形胶质及人外周神经髓鞘。大多数学者认为，EPO的神经具有养护神经效果，影响因素为：(1)减少谷氨酸盐毒效；(2)阻碍神经细胞凋亡作用，生成抗凋亡因子；(3)促进神经传导介质产出，改善神经传导；(4)降低炎性刺激，调控组织内NO产出；(5)抗氧化效果；(6)改善脑部供血及修复受损脑血管内皮细胞。相关研究发现，胆红素神经毒性主要为炎性反应、谷氨酸盐作用、促进细胞死亡及凋亡，故临床上应用rhEPO具有较好的抑制胆红素神经毒性的功效[11]。

以往有学者认为EPO是带负电荷的糖蛋白，其相对分子质量较大，无法自主透过血脑屏障，2000年学者研究发现成年脑损伤试验患者，对其进行腹腔大剂量注射rhEPO(5 000 U/kg)可有效养护神经系统。另学者对成年与围产期动物药物实验中，实验动物经注射使用高剂量rhEPO后，脊髓液及脑提取液内EPO水平较高，达到养护神经合理剂量[12]。有报道指出，在正常情况下，血液循环系统内仅1%的rhEPO可自主透过血脑屏障，故较高剂量可使其达到养护神经的合理剂量[13]。本院对治疗A组与B组患儿给予不同剂量rhEPO注射治疗，两组临床治疗效果均优于对照组，临床上为了避免大剂量rhEPO使用后颅内出血、慢性肺疾病或迟发型败血症等并发症的出现，推荐使用治疗A组rhEPO给药总剂量750 U为安全剂量。

本地区属G-6PD缺乏症高发地区，每年都有不少G-6PD缺乏、ABO血型不合等病因引起的重度黄疸新生儿，严重高间接胆红素血症可引起胆红素脑病，导致神经损害及功能障碍，对社会及家庭造成极大危害[14]。本院通过研究发现，在足月新生儿严重高间接胆红素血症中应用重组EPO，治疗A组与治疗B组临床治疗总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗A组与治疗B组血液指标变化均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗A组与治疗B组NBNA评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述,在足月新生儿严重高间接胆红素血症中应用重组EPO，在适当的安全剂量下，重组EPO能有效预防、减轻胆红素的神经毒性作用，改善胆红素脑病预后。

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广东省中山市医学科研项目(J2012140)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.13.049

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1672-9455(2015)13-1931-03

2015-01-16

2015-03-14)