骨软骨移植技术的临床应用进展＊

鲁 锐， 游洪波

华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科，武汉 430030

正常关节软骨主要由软骨细胞和细胞基质构成，是人体重要的承重结构，它光滑有弹性，能够最大限度地吸收、缓冲应力。由于无丝分裂的生长方式和缺乏直接的血液、淋巴液、神经等营养供应，所以关节软骨一旦受损，其营养物质缺乏、再生能力有限、力的吸收作用减弱，关节损伤、退变等会进行性加重，这是关节炎治疗的瓶颈。软骨损伤会造成巨大的社会经济负担，严重影响人们的日常生活，常常需要进行医学上的干预。目前临床上修复关节软骨的措施主要有微骨折术、软骨下骨板钻孔术、自体软骨细胞移植术、自体骨软骨移植、异体骨软骨移植等，这些方法临床效果报道不一，本文就骨软骨移植技术（自体和异体）在临床上治疗软骨缺损的应用及疗效作一综述。

1 骨软骨移植的研究背景

目前研究认为，软骨损伤后其自身修复方式有2种，即损伤未累及软骨下骨时的软骨内生长修复及损伤全层时的软骨膜下或软骨下骨的细胞生长修复，在修复过程中，正常软骨组织、骨髓的间充质干细胞、滑膜源性的间充质细胞或许发挥着重要作用。

按损伤程度，关节软骨损伤可以分为部分厚度的软骨缺损（损伤未达到软骨钙化层）和全层厚度的软骨缺损（损伤下至软骨钙化层、破坏了软骨下骨皮质）。按损伤程度的不同，机体通过不同细胞的内流或分化机制来完成缺损区软骨的修复，但这些修复的作用有限。据Shapiro等［1］报道小于3mm的缺损可以被透明软骨修复，大于4mm的软骨缺损是不能自行修复的或修复是不完善的。

当前软骨损伤修复的研究主要集中在组织移植和细胞移植两个方面。组织移植方法有自体或异体骨软骨移植、骨膜移植、软骨膜移植。细胞移植主要是利用自体或异体骨髓干细胞、胚胎软骨细胞、软骨膜细胞、转基因细胞等在体外进行人工构建软骨。细胞移植方法还处于研究阶段，临床上主要采用的是组织移植方法来治疗软骨缺损。治疗软骨缺损的方法主要有微骨折术、软骨下骨板钻孔术、关节磨削成形术、自体软骨细胞移植术、骨膜软骨膜移植术、自体或异体骨软骨移植术，其治疗方法不一，研究者对它们的疗效评价也不一致［2］。

其中，骨软骨移植是将供体区（自体或异体）骨软骨植入到受区（软骨缺损处）以达到修复目的，从而恢复软骨的生物化学和机械特点。目前临床上骨软骨移植选择的供区为关节的非负重区，多为股骨髁的内外侧面，每侧可提供3～4cm2的软骨，所取的骨软骨柱包括软骨和软骨下松质骨，并且要求二者紧密结合、没有分离，目的是使供体和受区的软骨下松质骨尽快融合，为移植的软骨提供必要的血供，另外软骨柱的长度取决于受损区损伤的深度，一般为1～2cm。也有报道［3］认为上胫腓关节可提供大于6cm2的软骨，这为更大面积的软骨缺损提供了供体来源。受区即软骨缺损处，研究表明［4］缺损区过大或过小的植入孔径都易导致手术的失败，过大的软骨柱（直径＞6mm）易破坏软骨下松质骨，引起供区不愈合导致骨性关节炎，过小的孔径会增加软骨柱的获取难度，如软骨柱容易断裂，同样导致移植的失败。所以，对较大的软骨缺损区，不主张采用单个软骨柱植入，而是建议多个合适大小的骨软骨柱进行并排植入，此时供区取材时骨软骨之间应间隔1～2mm。在欧洲，骨软骨移植技术得到了广泛的开展，Hangody等［5－6］的研究证实了骨软骨移植与其他治疗方法相比有其优越性。近年来，骨软骨移植技术在国内也逐渐开展起来。

2 自体骨软骨移植技术的临床应用

自体骨软骨移植是目前治疗软骨缺损使用较多的一种方法，Mithoefer等［7］研究发现自体骨软骨移植修复软骨缺损效果肯定，其骨软骨柱来源是患者本身的非负重区或非重要关节的骨或软骨，多选自股骨髁的内外侧面，也有报道选择髌骨及上胫腓骨区的。

Ho等［8］从2006年12月至2010年12月收集资料，对4名创伤后桡骨远端关节软骨缺损患者进行了自体骨软骨移植，供体是在膝关节镜下取自股骨外侧髁，患者平均年龄31岁，术后随访24～68个月，平均48.5个月，通过术前、术后的桡腕关节的运动、握力、手腕功能性得分、疼痛评分、工作状态、术后腕关节影像学及二次关节镜检查等来评价治疗效果。根据患者的末次随访结果，所有患者症状明显改善，疼痛均消失，手腕功能得分从术前27.5分提升至术后39分（总分40分），握力从62.6%提高到98.2%，活动度从115.5°提高到131.3°。术后影像学显示关节间隙正常，患者满意度高，无并发症。并由此得出：自体骨软骨移植技术是治疗桡骨远端软骨缺损有效可行的方法。

Cetinkaya等［9］首次报道了在髋关节镜下对2例股骨头软骨缺损进行了逆行自体骨软骨移植，供体取自股骨内侧髁，并进行了短期的疗效观察。患者年龄分别是37岁、42岁，术前髋关节疼痛明显，髋关节X线片及MRI显示股骨头负重区局部软骨缺损。术中透视下导向器定位经大转子股骨颈钻孔定位至软骨缺损区，修整缺损骨和软骨边缘，并沿骨隧道将供体骨软骨柱逆行植入股骨头软骨缺损合适位置。术后2个月患者疼痛不适症状均消失，术后1年髋关节Harris评分分别由术前的56.6分、58.6分提升至87.6分、90分，术后影像学随访示移植骨软骨处愈合可。作者认为该项技术治疗股骨头软骨缺损短期效果显著，但由于病例稀缺及缺乏长期的随访观察，无法统计分析此种手术方式对关节退变的影响，所以其长期疗效还有待进一步观察。

Wajsfisz等［10］也报道了在关节镜下运用逆行自体骨软骨移植治疗4例胫骨平台软骨缺损。4例患者3男1女，平均年龄31.2岁，均因运动受伤，3例外侧胫骨平台软骨缺损，1例内侧缺损。术后平均随访53.5个月（37～66个月），术后患者效果均满意，回归正常工作和生活，末次随访膝关节IKDS评分由术前的37～66分（平均53.5分）升至术后的93.1～93.7分（平均95.4分），KOOS评分也较术前显著提高，术后影像学检查显示移植物与受区结合良好，软骨面平整，达到预期目的。并认为关节镜下逆行自体骨软骨移植治疗胫骨平台软骨缺损疗效显著，移植物结合性好，失败率低，创伤小，值得临床推广应用。Filardo等［11］对31例膝关节软骨缺损的年轻、活动量大的患者［18男13女，年龄（32±10）岁，BMI（24±3）kg／m2］进行了自体骨软骨移植，随访2年期间其各项膝关节功能评分显著改善，但存在部分患者术后出现骨软骨柱供体区疼痛等不适，影响了总体的疗效，但作者认为对较小的软骨缺损，该技术仍是一种不错的选择方案。

髌骨是人体最大的籽骨，其软骨也经常受到损伤，临床上对于髌骨全层软骨损伤的治疗缺乏报道。近期，Astur等［12］的研究发现自体骨软骨移植可用于治疗直径＜2.5cm的髌骨全层软骨损伤，并且疗效显著，可应用于临床。他们对33例髌骨全层软骨损伤进行了自体骨软骨移植并作了2年的随访研究，发现末次随访时所有患者的关节功能均得到显著提升，生活质量评分（Short Form-36life quality score）显著提高，膝关节Lysholm评分由术前的57.27分提高到80.76分，Kujala评分由术前的54.76分提高到75.18分，Fulkerson评分由术前的54.24分提高到术后的80.42分，术后2年MRI显示植入的骨软骨成功长入髌骨，髌骨软骨面平整。

Ollat等［13］对软骨损伤患者进行了自体镶嵌式骨软骨移植（马赛克技术），其中79例软骨骨折，61例剥脱性骨软骨炎，患者平均年龄31岁，平均缺损面积2.29cm2，术后平均35周能进行体育活动，81.8%患者对术后效果表示满意或非常满意。作者认为马赛克技术在短中期疗效可靠，能快速恢复软骨表面，相比关节置换更经济，但受限于供区的软骨来源及其恢复，比如缺损过大影响供区软骨的恢复，认为“男性、股骨内侧髁、剥脱性骨软骨炎、深小的软骨缺损及早期手术”是术后预后良好的因素，且股骨内侧髁深且小的软骨缺损是其最好的适应证。

Espregueira-Mendes等［14］用来源于上胫腓联合的自体骨软骨治疗31例（22男9女）膝关节软骨病变，平均随访110.1个月，病变的平均面积为3.3 cm2；软骨缺损部位：股骨内侧髁22个，股骨外侧髁7个，滑车处1个，髌骨处1个。应用VAS疼痛量表和Lysholm评分进行临床评估，随访显示，平均VAS评分从47.1降至20.0，Lysholm 评分从45.7升至85.3分，28例患者表示满意／非常满意，术后18～24个月膝关节MRI显示较术前明显改善，认为从上胫腓骨处联合获取自体骨软骨的马赛克移植技术是治疗膝关节软骨缺损的有效方法，且供区没有出现相关的并发症。

对于距骨软骨病变，自体骨软骨移植技术多用于软骨缺损面积大于100～150mm2或囊性骨软骨病变等。Mike等［15］报道，在治疗距骨较大面积软骨缺损（＞150mm2）时，相比骨髓刺激技术，自体骨软骨移植技术更具有优势，应作为首选治疗方法。另外，Haleem等［16］认为采用微骨折治疗较大面积的距骨软骨缺损临床效果欠佳，并对更大面积距骨软骨缺损能否采用双个骨软骨柱移植进行了研究。对14例更大面积软骨缺损［平均缺损面积（208±54）mm2］采用双个骨软骨柱移植，对28例较小面积缺损的患者［平均缺损面积（74±26）mm2］进行了单个骨软骨柱移植，2组病例均全部进行了至少5年（65～118个月）的随访，采用FAOS评分及SF-12评分来评估患者术前术后情况。与术前相比，2组病例的不适症状均明显改善，在术后的功能评分上二者之间没有明显的差异性，认为双骨软骨柱移植治疗大面积软骨缺损与单个骨软骨柱移植治疗较小面积的疗效相当，这为采用自体骨软骨移植治疗更大面积距骨软骨缺损提供了临床依据。

3 同种异体骨软骨移植技术的临床应用

自体骨软骨移植技术应用较广泛，但由于在供区取材时要求高、对供区造成损伤且移植物来源有限，故不适合大面积或广泛的软骨病损。而异体骨软骨易获取，可避免供区的软骨损伤，取材时选择的空间更大，能根据需要制成大小、形状与缺损区一致的骨软骨移植物，有利于受区的有效愈合，因而国内外学者将目光转向了异体骨软骨移植。对于选用同种异体骨软骨还是生物型异种骨软骨移植材料进行软骨缺损区的修复，研究认为同种异体骨软骨移植修复效果更佳。目前开展的同种异体骨软骨移植有新鲜同种异体骨软骨移植和冷冻同种异体骨软骨移植，其主要应用在膝关节软骨缺损上。

Raz等［17］对63例股骨远端软骨缺损（创伤后软骨缺损者占76%、剥脱性骨软骨炎占24%）进行了新鲜同种异体骨软骨移植，并进行22年的随访研究。其病例选取标准为：股骨远端软骨缺损直径小于3cm、深度小于1cm，年龄小于50岁，且不伴膝关节股骨髁退变及多个关节面的损伤。所取用的新鲜同种异体骨软骨材料为捐赠的膝关节，均需经过至少72h的细菌和病毒检测，并保存于溶有1g头孢唑林和5万U杆菌肽的格林溶液中，保存温度为4℃。63例患者中有5例因变更居住地而失访，其他58例新鲜同种异体骨软骨移植患者年龄在11～49岁之间（平均28岁），随访时间15～32年（平均随访21.8年）。随访期间的58例患者中，13例需进一步手术，3例移植物被去除，9例随访期间行全膝关节置换术，1例经过多次清创术后行膝上截肢，3例死于与该研究无关的疾病。对移植物的生存分析发现，10年、15年、20年、25年移植物的生存率分别是91%、84%、69%和59%，带移植物生存的患者术后功能良好，术后15年膝关节HSS评分平均为86分，并认为如若病例数更大，该评分将会更高。由此随访研究，他们认为新鲜同种异体骨软骨移植技术为年轻的大面积股骨远端软骨缺损的患者提供了一个长期的解决方案。

统计发现，股骨内侧髁的软骨损伤发生率明显高于股骨外侧髁，在对股骨内侧髁软骨损伤进行同种异体骨软骨移植时，由于解剖形态的不同，在其供体是选择捐赠者的股骨内侧髁还是外侧髁的问题上，学术界存在争议。Mologne等［18］对此作了研究，对股骨内侧髁软骨缺损的患者进行了选择同种异体股骨内侧髁或股骨外侧髁作为移植物的对照研究，并使用Micro-CT和3D技术来观测移植物，发现选择股骨内侧髁或外侧髁在治疗股骨内侧髁软骨缺损的疗效没有统计学差异，并认为对股骨内侧髁软骨缺损进行同种异体骨软骨移植时可以选择供体的股骨外侧髁作为移植物来源。

虽然新鲜的同种异体骨软骨移植在临床上的短中期效果较好，但远期存在排斥反应、移植物塌陷萎缩、传播疾病等并发症。而冷冻同种异体骨软骨移植物因排斥反应弱、不易传播疾病及可择期手术等优点引起国内外学者的关注，并发现在移植同时局部应用生长因子有助于软骨细胞分裂合成软骨基质和蛋白多糖，提高修复率。但生长因子易被稀释，难以在局部达到有效的刺激浓度，如何维持生长因子局部有效的刺激浓度是需解决的问题，其临床应用与否还需进一步研究。

4 展望

骨软骨移植是一门新技术，相比以往的软骨治疗方法，其临床疗效更佳，为广大医务工作者所接受，自体与异体骨软骨移植各具优缺点。自体骨软骨移植技术一期完成，手术成本低，无免疫反应及传播疾病等风险，但存在手术难度大、技术要求高、供体来源有限、受区与骨软骨移植物之间存在界限或出现由纤维软骨组织构建的裂隙以及供区的医源性损伤等问题，影响患者的预后；而同种异体骨软骨移植虽然存在排斥反应、传播疾病、费用较高等问题，但因能提供完整的软骨基质，不受缺损面积的限制，创伤小，技术要求低，且长期随访已证实其是一种有效的治疗软骨缺损的方法，相信随着异体骨软骨保存方法的改进、排斥反应及传播疾病等风险的降低，同种异体骨软骨移植技术将会有更大的应用空间。笔者认为，鉴于膝关节软骨缺损的年轻患者呈逐年增长趋势，考虑到膝关节置换假体的使用寿命，为推迟膝关节置换时间，降低医疗费用，骨软骨移植技术不失为一种很好的选择方案。当前软骨缺损修复的研究热点是利用组织工程方法获得稳定的自体软骨细胞，并与生物胶、凝血酶及磷酸钙支架结合制成骨软骨柱，实验证明其力学性能与人体骨软骨柱基本一致，该技术创伤小、副作用少且方便使用，或许会成为未来治疗软骨缺损的发展方向［19－20］。

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