人类免疫缺陷病毒与深部真菌感染

孟云芳，廖万清

第二军医大学附属长征医院皮肤病与真菌病研究所，上海市医学真菌研究所，上海市医学真菌分子生物学重点实验室，第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200003

·特约专稿·

人类免疫缺陷病毒与深部真菌感染

孟云芳，廖万清

第二军医大学附属长征医院皮肤病与真菌病研究所，上海市医学真菌研究所，上海市医学真菌分子生物学重点实验室，第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200003

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的发病率与致死率很高，已成为人类健康的一大威胁，其中约50%的HIV感染者最终因侵袭性真菌病而死亡。高效抗反转录病毒治疗（HAART）的应用大大降低了HIV感染者深部真菌病的发生率。因此，深入研究HIV与深部真菌病的关系，对预防、诊断和治疗HIV感染者深部真菌病具有十分重要的意义。本文归纳了HIV感染者深部真菌病的流行病学调查、诊断与治疗进展，有助于临床医师预防和诊治HIV感染者深部真菌病，也为将来新型抗真菌药物的研发提供了思路和方向。

人类免疫缺陷病毒；深部真菌病；流行病学；抗真菌药物

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）又称为艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）病毒，是一种RNA反转录病毒。感染人体后可破坏人的免疫系统，引起AIDS，患者最终多因感染或肿瘤死亡，其中真菌感染是患者死亡的重要原因之一。按发病部位，真菌病分为浅部真菌病与深部真菌病。浅部真菌病多侵犯皮肤、毛发等表浅部位，病灶局限，经抗真菌治疗多可治愈，常见于免疫正常人群；而深部真菌病则侵犯皮下组织、内脏器官等，可经血液、淋巴传播引起播散性真菌感染，病情危急，预后较差。由于AIDS患者的免疫系统受到严重破坏，因此AIDS患者常并发深部真菌感染。

1 HIV与深部真菌感染的关系

据统计，约50%的HIV感染者最终因侵袭性真菌病而死亡［1］。HIV与共感染真菌是否有生物学关联，这种关联是否互相影响病原体的毒力，是否加重已被破坏的宿主免疫系统，这些问题都亟待解决。已有研究证实，HIV与共感染的热带病原体有非常复杂的关系，可能极大地影响病原体感染的流行病学及对药物的敏感性。共感染的细菌、病毒和真菌等病原体会增强HIV的复制［2］。

2 HIV感染者常见深部真菌感染的流行病学

HIV感染者常见的深部真菌感染有隐球菌病、卡氏肺孢子菌肺炎、假丝酵母（又称念珠菌）病、马尔尼菲青霉病等，目前国内尚未有关于HIV感染者深部真菌病的大型流行病学调查资料。

2.1 隐球菌病

隐球菌病是HIV感染者常见的侵袭性真菌病，每年约100万AIDS患者感染隐球菌病［3］。临床上以新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）感染为主，主要引起隐球菌性肺病和隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌孢子或酵母细胞被人体吸入后首先进入肺，孢子或酵母细胞会被肺巨噬细胞吞噬清除或以休眠形式保存下来。当人体免疫力下降，隐球菌孢子或酵母细胞会复活、增殖，从而引起隐球菌性肺病。有些通过血脑屏障引起隐球菌性脑膜炎，或经血液或淋巴传播引起播散性隐球菌病。

目前，国内关于HIV感染者的隐球菌病发病率尚未有大规模流行病学调查报告。2007年一项针对全球范围内HIV感染者的隐球菌性脑膜炎调查研究显示，每年HIV感染者的隐球菌病发病率为0.04%～12%。非洲撒哈拉以南地区年平均发病率居首，约为3.2%；中欧、西欧及大洋洲发病率最低，＜0.1%。全球每年约有957 900例新发隐球菌性脑膜炎病例，感染3个月后死亡624 700例。在非洲撒哈拉以南地区，隐球菌病是导致HIV感染者死亡的第四大原因［4］。

高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）的应用大大降低了HIV感染者的隐球菌病发病率［5－8］。法国一项回顾性研究对17年2 125例隐球菌病患者进行调查，发现1995年前HIV阳性者隐球菌病发病率不断增长，1996和1997年突然下降，随后逐渐与HIV感染率平行。而在美国，隐球菌发病率从1994年开始下降，这与氟康唑和HAART的应用有关［9，10］。

HIV感染与隐球菌属菌种类型有一定的相关性。本课题组利用DNA指纹分析技术，对从我国东南26个城市108例隐球菌性脑膜炎患者体内分离的109株隐球菌进行研究，发现HIV阳性患者20例，其中18株为新生隐球菌格鲁比变种（15株基因型为VNⅠ型、3株为VNⅡ型），另外2株为新生隐球菌新生变种。相比之下，89株HIV阴性患者标本中只有1株是新生隐球菌新生变种［11］。另外，同为隐球菌病患者，HIV阳性与阴性患者的临床表现也有所不同。美国杜克大学医学中心进行了一项单中心临床试验，收集207例隐球菌病患者，其中86例（42%）HIV阳性患者、42例（20%）器官移植患者和79例（38%）HIV阴性且无器官移植患者。结果显示，在过去的20年，隐球菌的发病率变化不大，HIV阳性患者有严重的CD4细胞减少症且大部分颅内压持续升高；器官移植患者普遍有肾功能不全，约1／4患者已停用或换用免疫抑制剂；HIV阴性且无器官移植患者症状持续时间更长，28%有肝功能不全或潜在的血液肿瘤［12］。本课题组利用微卫星分型等技术探索了包括中国在内的7个亚洲国家隐球菌临床株的微卫星基因型分布及其体外药敏特征，发现临床株以新生隐球菌格鲁比变种菌株为主（＞80%），其中MC17型菌株对氟胞嘧啶（5-flucytosine）等抗真菌药物耐药，为该地区隐球菌病针对性治疗提供了依据［13］。

2.2 卡氏肺孢子菌肺炎

卡氏肺孢子菌肺炎主要由卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii）感染导致。肺孢子菌是一种机会致病真菌，主要感染哺乳动物，而人类感染主要由卡氏肺孢子菌引起。卡氏肺孢子菌肺炎的传播途径主要为人与人之间的气道传播，也存在人从环境中或卡氏肺孢子菌携带者吸入的情况［14］。

卡氏肺孢子菌肺炎一直是HIV感染者最严重的并发症，多发生于T辅助细胞（CD4＋细胞）低于200 cells／μl的患者［15，16］。20世纪80年代早期为AIDS流行初期，此期卡氏肺孢子菌肺炎的发病率陡增，迅速成为AIDS患者发病率最高的并发症，占AIDS相关疾病的2／3，且约75%的HIV感染者会出现卡氏肺孢子菌肺炎［17］。1989年抗肺孢子菌药物的应用显著降低了卡氏肺孢子菌肺炎的发病率。在美国，其在AIDS患者中的发病率从1989年的53%逐渐降至49%（1990年）、46%（1991年）和42%（1992年）。HAART的推行进一步降低了卡氏肺孢子菌肺炎的发病率［7］。尽管如此，卡氏肺孢子菌肺炎仍是最常见最严重的机会感染性疾病，且短时间内不会消除。即使在发达国家，仍存在一些没有确诊或不接受药物治疗的HIV感染者，没有进行卡氏肺孢子菌肺炎预防及对HIV或肺孢子菌感染治疗抵抗的患者，他们可能会使卡氏肺孢子菌肺炎的发病率再次上升［18］。而在非发达国家，HIV感染者不能及时得到规范的HAART，会使卡氏肺孢子菌肺炎流行情况更严重［19］。

2.3 念珠菌病

HIV感染者很易感染机会性真菌，其中以念珠菌最常见，主要侵犯口咽部和食管。当CD4＋细胞低于200 cells／μl时，念珠菌病的发病率显著升高［20］。HIV感染一定程度上会影响念珠菌的感染率。一项队列研究对80例HIV感染或非HIV感染的女性念珠菌病患者进行病原学调查，发现2组念珠菌优势致病菌种，即白念珠菌和光滑念珠菌，而HIV感染组的念珠菌感染率较非HIV感染组高［21］。念珠菌属不同菌种的感染率也有差异，一项研究调查了359例HIV感染者口腔和阴道黏膜念珠菌的菌种分布情况，结果显示所占比例最大的为白念珠菌（50%），其次为近平滑念珠菌（1.6%）和热带念珠菌（0.8%）。所有菌种对两性霉素B、酮康唑、制霉菌素、伏立康唑和卡泊芬净敏感［22］。

2.4 其他真菌感染

另外，马尔尼菲青霉也是HIV感染者常见的致病真菌，具有地域性致病真菌的特点。临床上主要见于东南亚和中国南部，多侵犯CD4＋细胞低于100 cells／μl的患者。如果不及时治疗，马尔尼菲青霉感染所致死亡率非常高。有研究证实，HIV阳性患者发展为马尔尼菲青霉真菌血症的概率大于HIV阴性患者［23］。曲霉、组织胞浆菌等真菌在HIV感染者中导致的真菌病也不鲜见。

3 HIV感染者深部真菌感染的诊断进展

由于深部真菌病的临床表现不典型，而HIV感染者经常同时感染多种细菌、真菌或病毒，使按症状和体征进行诊断更加困难。目前，临床上真菌镜检和培养仍是诊断真菌病的“金标准”，但对检验人员的诊断技能要求很高。近几年来血清学诊断逐渐发展并广泛应用于临床，如曲霉半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验、隐球菌乳胶凝集试验等。这些方法可快速鉴定真菌，但存在假阳性的问题。分子生物学的发展极大促进了真菌亚型的鉴定，特异度高，有些技术可进行定量分析，但由于操作较为复杂，目前仍局限应用于科研。

卡氏肺孢子菌肺炎临床表现不特异，且HIV感染者往往伴有其他病原体感染，因此诊断较困难，最终需病原学检查来明确诊断。卡氏肺孢子菌不能培养，临床上通常采用显微镜镜检的方法检测痰液、支气管或肺组织来判断。支气管镜检是检测卡氏肺孢子菌肺炎的“金标准”，敏感度高达98%［24］。但支气管镜检是侵入性检查，因此临床上应用较局限。随着分子生物学的发展，聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术逐渐应用于卡氏肺孢子菌肺炎的分子学诊断。血清学检测也在不断研究中，但目前仍无可行的检测指标可大规模应用。

马尔尼菲青霉病患者的症状出现通常较突然，临床表现主要有高热、贫血、体重下降和皮疹出现，其他常见体征和症状有咳嗽、淋巴结肿大、肝大和腹泻。胸部放射等检查可辅助诊断，但明确诊断需病原学检查，如血、皮肤组织、骨髓和痰样本的病原学阳性结果可给予明确诊断。

4 HIV感染者深部真菌感染的治疗进展及抗真菌药物耐药问题

如前所述，HIV与共感染真菌之间有着复杂的相互作用，但针对HIV感染者深部真菌感染的治疗仍以抗真菌为主。值得注意的是，在HIV阳性患者隐球菌病治疗中，部分患者会出现免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。即在接受治疗数周或数月后，脑膜炎症状突然恶化，甚至有新的神经系统症状出现。可能机制为隐球菌感染导致人体免疫抑制，经抗真菌治疗后感染逐渐减轻或最终消退，人体免疫系统又恢复对真菌的应答，从而产生剧烈的炎症反应，严重时可导致患者死亡。

由于真菌是真核生物，特异性药物靶点非常难找，抗真菌药物的研发因此受限。目前常用的抗真菌药物大多具有不良反应或毒性作用，如用于治疗隐球菌病的两性霉素B对肝肾具有毒性、伊曲康唑可导致肝功能异常。因此，安全、有效的新型药物亟待开发。目前，临床上的抗真菌药物主要有：①三唑类，包括伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑等，其中氟康唑应用较广泛，但随之产生的耐药问题也非常严重；②棘白菌素类，包括卡泊芬净、米卡芬净等；③两性霉素B及其脂质体，两性霉素B脂质体可降低不良反应，但价格昂贵，且治疗剂量不稳定而很难掌控；④氟胞嘧啶，主要作用是抗真菌核酸合成，毒性较大。

针对隐球菌病的治疗，本课题组提出分期综合疗法。对于中枢神经系统感染（隐球菌性脑膜炎等），初期采用静脉注射两性霉素B联合氟胞嘧啶或两性霉素B联合氟康唑，同时可鞘内注射两性霉素B，给予降颅内压、调节电解质平衡等措施；在脑脊液真菌培养阴性后转为二期治疗，不须静脉注射，只需口服氟康唑或伊曲康唑直至康复［25，26］。对于非中枢神经系统感染（如肺、皮肤感染等），在局部或手术治疗的同时必须采用全身抗真菌药物治疗的新原则，以避免隐球菌性脑膜炎发生。另外，研究证实HIV阳性隐球菌病患者早期应用抗反转录病毒治疗与脑脊液真菌清除率升高无相关性，但有导致IRIS的高风险［27］。

目前，抗卡氏肺孢子菌最有效的预防和治疗药物为甲氧苄啶-磺胺甲唑，但不良反应较大。另外，皮质类固醇药物对HIV感染者有益处。由于甲氧苄啶-磺胺甲唑广泛应用于卡氏肺孢子菌肺炎的预防，目前已发现耐药菌。针对是否存在卡氏肺孢子菌耐药进行了大量研究，但仍未有耐药机制的确切证据［28，29］。

2012年欧洲临床微生物学与感染性疾病学会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）指南指出，氟康唑是治疗口咽部和食管念珠菌病的一线药物，与伊曲康唑相比不良反应更小，是最佳选择。对于氟康唑治疗不理想的患者，应确定感染的念珠菌属菌种并进行药敏试验来选择最佳药物，同时应进行HAART。对于阴道念珠菌病，首选局部治疗［30］。随着广谱抗真菌药物的广泛使用，抗生素的耐药问题逐渐出现。一项研究对收集自HIV感染者口咽部及食管的念珠菌进行体外抗真菌药敏试验，结果显示，白念珠菌对氟康唑34.07%耐药，对伏立康唑10.99%耐药，对酮康唑7.69%耐药，对伊曲康唑6.59%耐药，对克霉唑2.19%耐药，对两性霉素B1.09%耐药。相比之下，非白念珠菌的耐药率分别为对氟康唑16.95%，对伏立康唑10.17%，对酮康唑13.56%，对伊曲康唑13.56%，对克霉唑13.56%，对两性霉素B1.69%。鉴于念珠菌属各菌种的耐药性不同，致病菌种的确定及相应药敏试验应成为制订治疗方案的必要环节［31］。

马尔尼菲青霉病的临床治疗通常为两性霉素B和伊曲康唑。强制进行二级预防，伊曲康唑应使用至免疫重建为止［28，29，32］。

除常规抗真菌药物，越来越多的研究者试图从植物中提取有效的抗真菌成分［33－36］，为新型抗真菌药物的研制提供了方向。有研究者针对食用益生菌对HIV感染者的黏膜念珠菌负荷量进行临床试验，结果显示食用益生菌能有效降低念珠菌负荷量，这为念珠菌病的治疗提供了新思路。但由于样本量较小及重复性较差等原因，此结论仍需进一步探讨［37］。

5 结语

随着越来越多HIV感染者真菌病流行病学、临床与药物研究的进行，人们对HIV感染者深部真菌感染的发生机制等的认识不断深入，极大推动了深部真菌感染预防、诊断和治疗方面的进步。在治疗方面，本课题组提出的对隐球菌性脑膜炎分期综合疗法在临床上证明非常有效，被美国感染性疾病协会的隐球菌病诊疗指南引用而向全球医学真菌界推广［38］。另外，目前人们对HIV与深部真菌感染之间复杂的相互作用关系的了解仍较肤浅，对如何预防HIV感染者深部真菌感染还停留在经典药物使用上，抗真菌药物的耐药问题也亟待解决。解决这些问题对新型抗真菌药物的研发和深部真菌病的预防、诊断和治疗有非常重要的意义。

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Human immunodeficiency virus and deep fungal infection

MENG Yun-Fang，LIAO Wan-Qing
Institute of Dermatology and Medical Mycology，Changzheng Hospital，The Second Military Medical University；Shanghai Institute of Medical Mycology；Shanghai Key Laboratory of Molecular Medical Mycology；Department of Dermatology，Changzheng Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai 200003，China

Human immunodeficiency virus（HIV）is a global threat to health with high morbidity and mortality，and 50%of all HIV-related death is associated with invasive fungal infection.Highly active antiretroviral therapy（HAART）is used to treat HIV infection and can significantly reduce incidence of HIV-related opportunistic fungal infection.In this article，the epidemiology，diagnosis and treatment of HIV-related fungal infection are reviewed，giving an insight into study of deep fungal infection and a reference for clinic practice.

Human immunodeficiency virus；Deep fungal infection；Epidemiology；Antifungal drug

.LIAO Wan-Qing，E-mail：liaowanqing＠sohu.com

2015－04－29）

国家重点基础研究发展计划（2013CB531601-06），国家“十二五”科技重大专项（2013ZX10004612-001），上海市科委重点实验室建设项目（14DZ2272900）

廖万清