叶酸与胚胎停育的相关性研究进展

李 珍，陈晓文，赵 春，李 瑛，鲁衍强

(1.山东省莱芜市妇幼保健院，山东莱芜271100;2.上海靶向分子医学研究所，上海200433)

胚胎停止发育是指在孕妇妊娠早期(妊娠7周前)由于一些原因导致孕囊枯萎或者有孕囊而未见胚芽或有胚芽而无原始心管波动的症状。随着生活节奏的加快和生活方式的变化，生殖健康问题逐渐突出，特别是胚胎停止发育现象在临床日益增多。有研究表明，在20世纪90年代胚胎停止发育在我国的发生率仅为13.4‰;然而近年来的研究发现，国内发生胚胎停止发育者占计划生育门诊病例的近30%［1］。

胚胎停止发育的病因与机制十分复杂，国内外研究表明它与感染、免疫、内分泌、遗传、子宫病变以及环境因素等多种因素相关，其机制尚不十分明确［2］。早期研究表明，叶酸会影响胚胎的附植。而到20世纪90年代初，人们对叶酸又有新的认识，认为母体叶酸摄入不足与胚胎停止发育有关［3］。本文结合叶酸在人体内的相关功能对叶酸在预防胚胎停止发育的相关作用机制进行综述。

1 叶酸的功能

1.1 叶酸的生物学功能:叶酸(Folic acid)最主要的生物学功能是参与一碳单位的代谢，叶酸在小肠中被吸收并转化成四氢叶酸(FH4)，然后与一碳单位结合成亚甲基四氢叶酸，后者参与核苷酸的合成。此外，叶酸还可调节发育中相关基因的表达。

1.2 叶酸参与体内的主要代谢反应:叶酸参与了人体内的一系列反应［5］，叶酸参与了DNA的合成;与同型半胱氨酸(HCY)结合生成蛋氨酸，这一过程需要VB12的参与。转化成S－腺苷甲硫氨酸(S－adenosylmethionine，SAM)，SAM是体内唯一活性甲基供体，直接参与DNA甲基化反应，将其甲基基团提供给细胞中80多个生物甲基化反应［4］。

2 叶酸影响胚胎发育的研究概况

1984年，Matte发现给母猪注射叶酸可以提高母猪的产仔数［6］。而Tremblay通过研究发现添加叶酸对母猪的排卵量无显著影响，但增加了妊娠初期可能存活的胚胎数量［7］。可见，叶酸对排卵数没有影响，而是影响了合子以后的发育，包括影响胚胎发育和阻止胚胎畸形。

2.1 叶酸促进胚胎发育

2.1.1 调节子宫内雌激素的水平:Matte等研究发现，添加叶酸可使胚胎附植期母猪子宫内雌激素(E2)的水平下降。在妊娠12 d时，添加叶酸使胚胎中合成E2的量低于对照组E2的量，检测初产母猪妊娠12d时子宫液中E2的水平，发现日粮添加叶酸组比未添加组下降了40%［8］。

2.1.2 调节子宫内PGE2的分泌:添加叶酸可以提高胚胎发育初期子宫内PGE2的含量，而PGE2的浓度变化可影响代谢过程中的一些生理生化反应、提高血管的通透性及降低母体的免疫排外反应，从而更有利于胚胎的发育。

2.1.3 调节细胞因子的量:转化生长因子(TGFa)是由子宫和孕体细胞产生的，它与组织的改型、生长因子的产生、细胞表面分子的表达、血管发生等有关［9］。

2.2 添加叶酸能防治胚胎发生多种畸形:1991年，MedicaLResearch Council进行的一项调查发现，妊娠期妇女在孕早期服用叶酸，能显著减少出现新生儿带有神经管缺陷的机率［10］。

3 叶酸防止胚胎停止发育的机制

3.1 防止体内Hcy代谢紊乱:同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫非必需氨基酸，无法由外界获得，由蛋氨酸脱甲基后形成并进入入血液中，是甲硫氨酸循环的中间产物。

Hcy导致胚胎畸形的可能原因:影响胚胎发育中某些基因表达，改变了神经细胞的增殖与迁移。高Hcy会导致神经管缺陷等胚胎畸形，而添加叶酸可以防止Hcy含量过高，从而保护胚胎的发育。

3.2 影响胚胎发育相关基因的表达:生长因子BMP2b对胚胎内胚层的发育和心肌细胞的分化具有重要作用，当用叶酸拮抗剂－甲氨嘌呤处理母代斑马鱼后发现，叶酸缺乏会导致其子代个体的BMP2b基因表达受限，从而使胚胎发育缓慢或停止。刘芬等研究了120例有过胚胎停止发育史的妇女，发现补充叶酸后，胚胎再次停止发育的几率降低，再次妊娠的成功率达到98.3%。

在胚胎发育过程中，WNT信号途径不仅参与了胚胎背腹轴的形成，而且与细胞极性建立、细胞分化等多个发育过程有关，WNT途径中起重要功能的是环形蛋白，糖原合成激酶由于对环形蛋白的拮抗作用从而调节WNT信号途径。当叶酸缺乏时，会导致表达糖原合成激酶的基因表达量显著增多，从而使得WNT信号途径受阻，胚胎发育过程受阻，导致胚胎发育缓慢甚至停止发育。

张雪艳等对北京市某区的267例胚胎停育患者及285例同一天入院正常分娩的产妇进行问卷调查的研究显示，相对于孕期补充叶酸者，孕期未补充叶酸的发病风险增加2.365倍。刘芬等的研究表明，有胚胎停育史的妇女补充叶酸后妊娠成功率高于对照组。该研究同样显示，孕期未补充叶酸者发生胚胎停止发育的危险高达2.514倍。因此，妇女应从准备怀孕前3个月即开始服用叶酸，服用至少至孕期3个月，从而预防胚胎停止发育。

叶酸代谢障碍会导致胚胎发育所需要的DNA和蛋白质甲基化的不足，胚胎发育停止。虽然孕前及孕早期补充小剂量叶酸能够预防神经管缺陷，但对于胚胎发育停止的患者，是否需要补充剂量更大的叶酸、用药时间的安排及能否有效的防止胚胎停止发育的发生等，仍待进一步的研究。

4 结论

虽然叶酸在预防胚胎停止发育方面的具体作用机制尚不太明确，但通过在孕前及孕期补充叶酸来预防胚胎停止发育等疾病的发生是非常必要的。

［1］ 刘芙蓉.孕早期保健探讨［J］.中国妇幼保健，2000，15 (2):100－101.

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［7］ Daly S，Mills JL，Molloy AM，et al.Minimum effective dose of folic acid for ood fortification to prevent neuraltube defects［J］.Lancet，1997，9092(350):1666－1669.

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