围术期大剂量沐舒坦应用的研究进展

冯 莉，王爱平

肺部并发症是非心脏全身麻醉手术后最常见的并发症之一，文献报道其发生率为5%～70%不等［1，2］，病死率约为25%［3］。术后肺部并发症主要指手术后发生的对疾病进程有负面影响的肺部异常，包括肺不张、肺部感染、急性肺损伤、呼吸衰竭等［4］。主要原因包括病人自身和手术相关因素，并且以后者为主［5］。手术部位是术后肺部并发症的高危因素之一［6，7］，头颈部手术影响呼吸中枢调节功能［8］，胸腹部手术过程对肺部的挤压等机械损伤，使肺泡表面活性物质减少，肺泡张力下降，引起肺不张［9－12］。全身麻醉过程中，采用气管插管接人工呼吸机辅助通气，使病人呼吸道正常生理功能受损，影响正常的过滤湿化功能，气道变干，黏膜脱水，气道纤毛运动能力减弱，分泌物易干涸结痂而不易排出或吸出［13］。术后切口的疼痛可导致病人不敢咳嗽、翻身、维持坐位，不能有效深呼吸、咳痰等，影响胸式呼吸和腹式呼吸，使分泌物潴留，引发呼吸道感染、急性呼吸衰竭等严重肺部并发症［14］。发生肺部并发症，不仅增加病人痛苦，而且延长住院时间、增加住院费用，严重者可致病人死亡［15，16］。因此，对围术期肺功能进行保护至关重要。有研究表明，沐舒坦可以促进有效排痰、改善肺功能。对沐舒坦药理作用深入研究发现，当其剂量达到一定程度，可发挥抗感染、抗氧化、促进肺泡表面活性物质生成、协同抗生素等作用，而且这些特殊作用具有剂量依赖性［13］。在成人和小儿急性呼吸窘迫综合征病人中，应用大剂量沐舒坦均取得较好的疗效［17，18］。近年来，大剂量沐舒坦在围术期的应用也备受关注，多项研究表明大剂量沐舒坦可以改善术后呼吸系统症状、体征、氧合功能、肺功能，降低术后肺部并发症的发生，缩短抗生素使用时间、缩短术后平均住院时间、减少住院费用［19－21］。然而，关于沐舒坦在围术期应用的适应证、用法、用量、用药时机及疗程等方面尚无统一观点［22，23］。本研究对沐舒坦的药理作用、临床应用价值以及目前存在争议的问题等方面进行综述，为沐舒坦在围术期病人的临床应用提供参考。

1 药理作用

沐舒坦，即盐酸氨溴索，又称盐酸溴环己胺醇，化学名称：反式－4－［（2－氨基－3，5－二溴苄基）氨基］环己酸盐。药代动力学特征：静脉用药1.6h达最大血药峰值，清除半衰期为7h～12h，肺脏聚集的沐舒坦浓度是血浆浓度的17倍，主要通过在肝脏生物转化进行消除，90%经肾脏排出。最新修订的说明书推荐成人剂量为每次15mg～30mg、每日2次或3次，用法为慢速静脉输注。关于大剂量沐舒坦的定义目前学者意见尚未统一，各研究根据研究对象使用沐舒坦剂量的相对大小定义大小剂量。本研究定义为超出说明书推荐的剂量为大剂量。大剂量沐舒坦的药理作用主要有以下几方面：①促进排痰。沐舒坦能够促使纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，加快黏膜纤毛的运动；大剂量沐舒坦能够调节离子、水的转运，保持气管黏膜的正常分泌，改变分泌物的浆液／黏液比，进而促进排痰［24－27］。②协同抗生素作用。大剂量沐舒坦对抗生素非特异性转运，促使肺组织与血浆浓度的比值上升，增强肺转运功能，增加抗生素在肺组织及其分泌物中的浓度，从而协同抗生素发挥作用［13］。③抗氧化、抗感染作用。大剂量沐舒坦通过调控Trx／Trx－R通路［28］，影响丙二醛、超氧化物歧化酶等的水平，清除氧自由基，抗氧化、抗细胞凋亡；通过调控IgE依赖的嗜碱细胞机制［29］，减少嗜碱粒细胞释放细胞因子而起到明显的抗感染抗过敏作用；通过抑制膜形成发挥抗感染作用［30］，包括抗真菌［31］、假单胞菌［32，33］、铜绿假单胞菌［34］、鼻病毒［35］等感染；沐舒坦还可以抑制白细胞和肥大细胞释放组胺、白三烯防止肺损伤。④促进肺泡Ⅱ型细胞肺泡表面活性物质合成和分泌［32］。沐舒坦刺激肺泡II型上皮细胞的板层小体内磷脂酰胆碱的组装合成，为肺泡表面活性物质的亲水端；并加速3H－棕榈酸进入板层小体，形成饱和脂肪酸的疏水端。此即为肺泡表面活性物质的主要活性成分：二棕榈酸磷脂酰胆碱（DPPC）。同时沐舒坦还抑制溶酶体中磷脂酶A对磷脂酰卵磷脂的降解作用，减少肺泡表面活性物质的消耗。但沐舒坦的药理作用有剂量依赖性，多项试验证实，常规剂量的沐舒坦仅具有化痰排痰作用，但加大剂量使其血药浓度达到一定值后，即发挥出特殊效能，从分子水平全面产生抗感染、抗氧化及促进肺泡表面活性物质生成并具有明显的剂量依赖性［28］。

2 围术期临床应用

2.1 预防术后肺部并发症 应用大剂量沐舒坦的主要目的为预防肺部并发症的发生。多项研究分别在肺癌手术［36］、上腹部手术［37］、腹部手术［38］病人中，比较1 000mg／d组与常规剂量组或空白对照组的疗效，结果表明4d后沐舒坦大剂量组肺部并发症发生率明显低于常规剂量组或空白对照组。对头颈部手术病人的研究中，沐舒坦990mg／d组较空白对照组术后5d内的低氧血症、肺部感染发生率明显降低［39］。叶俊文等［40］对腹腔镜直肠癌切除术病人的研究结果表明，沐舒坦600mg／d、270mg／d组与常规剂量组在预防术后肺部并发症方面也有明显差异。陈剑等［41－43］对胸部手术病人的研究中，应用沐舒坦500mg／d组与常规剂量组或空白对照组比较，肺不张、肺部感染、肺水肿、呼吸衰竭等的发生率亦有统计学差异。对食管癌手术病人的研究也证实有预防术后肺部并发症的疗效［44－46］。黄炯强等［47］对老年大肠癌病人研究发现，400mg／d组疗效明显优于常规剂量组和空白对照组。但是王延军等［45］对食管癌的病人应用沐舒坦500 mg／d组与空白对照相比，其肺部并发症的发生率差异并无统计学意义。

2.2 改善临床症状 已有研究表明大剂量沐舒坦能有效改善术后咳痰症状，可稀释痰液、改善痰液性状，促进排痰。多项研究表明大剂量沐舒坦从第3天开始起效，第5天改善更为明显。有研究认为大剂量沐舒坦能够较快改善临床症状，缩短疗程。还有研究表明小剂量沐舒坦也能够达到大剂量沐舒坦的效果，但需要更长时间。随着快速康复理念在临床实践中的深化，即使疗效一样，从缩短病人痛苦时间、加快病人康复的角度，大剂量沐舒坦在围术期的应用也值得提倡。

2.3 缩短抗生素使用时间 栾婷等［48］在对颈椎损伤术后病人的研究中发现，沐舒坦大剂量组较常规剂量组抗生素使用时间缩短6.5d。胸部手术病人中，刘君等［23，42，45］的研究中预防性使用二代头 孢类抗 生素，结果表明大剂量组抗生素使用时间缩短约1.5d。对腹部手术病人的研究，只有叶俊文等［40］对抗生素应用时间进行比较，但差异无统计学意义。在沐舒坦的说明书中，大剂量沐舒坦与阿莫西林、头孢呋辛、红霉素、强力霉素等合用时，能升高这些抗生素在肺组织的浓度，从而发挥协同抗生素的作用。但大量文献报道，沐舒坦与多种抗生素在体外易发生反应，产生浑浊现象。因此，大剂量沐舒坦可能会缩短术后抗生素使用时间，但在临床应用中需单独使用沐舒坦或用该药前后盐水冲路［49－55］。

2.4 缩短术后平均住院时间 纪勇等［43］发现，开胸手术病人应用沐舒坦600mg／d组较空白对照组住院时间缩短2.5d；食管癌病人中沐舒坦540mg／d组较165mg／d组缩短5d［56］；肺癌病人900mg／d组较常规剂量组住院时间缩短2d［47］；Refai等［57］研究发现肺叶切除手术病人使用沐舒坦1g／d组较空白对照组住院时间缩短2.5d。但叶俊文等［40］的研究中沐舒坦不同剂量组住院时间差异无统计学意义。因此，大剂量沐舒坦能否缩短术后平均住院时间还有待于进一步论证。

2.5 降低住院费用 纪勇等［43］对开胸手术病人的研究发现，大剂量组平均住院费用降低约1.5万元；张文山等［46］对食管癌的研究发现，大剂量组住院费用平均降低约5 000元；肺癌病人中约降低4 000元［56］，Refai等［57］研究中肺叶切除手术病人使用1g沐舒坦组较空白对照组住院费用降低。虽然仅有少数学者对住院费用进行研究，并表明大剂量沐舒坦组的住院费用不同程度的降低。因此，大剂量沐舒坦可能会降低住院费用，但目前尚无沐舒坦剂量与住院费用相关性的研究。

2.6 不良反应 张程［58］的研究中，给予实验组沐舒坦1g于500mL 0.9%氯化钠溶液中静脉输注，出现1例头痛、1例恶心。刘君等［23］的研究中，实验组（60 mg／d，2次／日）2例袖状切除病人出现了胸部X线异常、术后胸腔积液量明显增多。陈剑等［41］对心胸外科手术病人的研究中，沐舒坦每次300mg组2例病人有上腹部不适、轻度恶心、胃部烧灼感，减慢输液速度及护胃治疗后缓解。老年大肠癌手术病人中应用沐舒坦，400mg／d组发生恶心呕吐的病例多于对照组［47］。Fegiz［59］在上腹部手术病人的研究也表明，随着沐舒坦剂量增加，不良反应也随之增加。以上研究中出现的不良反应经对症处理均缓解。因此，大剂量沐舒坦耐受性良好，比较安全。

2.7 特殊人群 有学者对老年或COPD等肺部并发症高危人群进一步研究。黄春等［42，47］研究结果表明大剂量沐舒坦在老年病人中疗效确切，但陈雷等［60，61］对大剂量沐舒坦在合并COPD的病人中的应用进行研究，发现肺部并发症发生率并无差异。

3 临床应用中尚未解决的问题

3.1 作用机制 目前，对大剂量沐舒坦的作用机制仍在探索中。有研究报道，高位颈椎病病人使用大剂量沐舒坦后，氧分压、氧合指数改善时间及升高幅度优于对照组，咳痰改善率明显升高。Li等［8］的研究进一步表明从术后第3天开始起效，第5天效果更明显。陈兰平等［62］在体外循环心脏直视手术病人应用大剂量沐舒坦，肺泡灌洗液中饱和卵磷脂／总磷脂（SatPC／TPL）、卵磷脂／总蛋白（SatPC／TP）、肿瘤坏死因子（TNF－a）升高，可能与沐舒坦促进肺泡表面活性物质生成，抗感染等作用有关。戴宁凰等［56］的研究中白细胞降低；曹良启等［37］发现，第3天开始白介素10（IL－10）升高，提示沐舒坦的抗感染机制发挥作用。但陈雷等［60］对合并COPD行剖宫产手术的病人进行研究，给药后第5 天 氧 合 指 数 （PaO2／FiO2）、超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）水平、总抗氧化能力等无明显差异。对于氧合指数＜200mmHg亚组的病人，给药后第5天，氧合指数改善明显，3种氧化指标也有明显差异。因此，大剂量沐舒坦的作用机制与多种因素有关，具体剂量需根据病情而定。

3.2 用量 最新修订的沐舒坦说明书推荐成人剂量15mg～30mg，每日2次或3次静脉注射。已有研究中大剂量沐舒坦的用量有两种计算方式，即按每天总剂量或每天每千克体重计算。第1种方式大剂量范围120mg／d～1 000mg／d不等，其中以1 000mg／d作为大剂量组的研究最多。第2种方式有以20mg／（kg·d）、18mg／（kg·d）、9mg／（kg·d）作为大剂量组的研究，对照组剂量一般为60mg／d～90mg／d或1mg／（kg·d）。目前报道应用沐舒坦的最大剂量为2g／d～3g／d，且在血液透析时安全。新生儿对沐舒坦的耐受性更强，其剂量可达30mg／（kg·d），并未发现不良反应。有学者以500mg／d为界，以上为大剂量、以下为小剂量［17］。有的研究直接分为大、中、小3种剂量（990 mg／d、300mg／d、90mg／d）。目前对沐舒坦的剂量与围术期的疗效相关性的研究在不断探索中，各研究根据相对界定剂量，一般超出沐舒坦说明书推荐的常规剂量，均有可能被认为是大剂量。

3.3 用法 目前大剂量的给药方法主要有静脉输注、推注、持续泵入、间断泵入。有研究对静脉给药和雾化给药进行比较，发现雾化给药疗效更明显，操作简单，且病人痛苦较轻［51］。雾化吸入是常规剂量沐舒坦最有效的给药方式，但是目前尚无大剂量沐舒坦进行雾化给药相关的研究。不同给药途径对病人疗效、舒适度、活动以及护理工作量的影响，目前尚无相关研究。

3.4 疗程 关于大剂量沐舒坦在围术期应用的疗程有4d、5d、7d、11d的报道，以疗程为7d居多。大剂量沐舒坦的疗程与沐舒坦的适应证和停药指征有关，但围术期应用大剂量沐舒坦适应证的研究目前尚无统一的标准，已有研究中尚未发现关于停药指征的报道。

3.5 最佳用药时机 有研究表明，术前应用沐舒坦可以增强肺组织对手术创伤的耐受性，从而降低术后肺部并发症的发生率［36，38］。多项研究从手术当日开始应用沐舒坦，仅有部分研究术前开始应用。张程［58］的研究中沐舒坦从术前3d至术后5d给药，大剂量组较空白对照组疗效明显。刘秋凡［44］对食管癌病人的研究，从术前3d开始至术后7d，沐舒坦大剂量组与小剂量组比较术后并发症的发生率并无统计学意义。目前尚未发现对沐舒坦的用药时机进行比较的研究。

3.6 浓度和给药速度 目前大剂量沐舒坦的给药浓度不一致，有研究对沐舒坦不加稀释直接静脉推注，有研究将其加入20mL 0.9%氯化钠溶液中稀释再静脉推注，有研究直接静脉泵入，还有研究分别加入100 mL、250mL、500mL 0.9%氯化钠溶液中或葡萄糖溶液中，静脉输注1h或3h以上。只有张程［58］对胸外科手术病人的研究中提到大剂量沐舒坦的给药速度为5.55mg／min。刘君等［23，58］建议控制给药速度以减轻不良反应。但不同浓度和速度对病人血管刺激程度以及与不良反应发生的相关性研究尚未见报道。

3.7 用药频次 大剂量沐舒坦给药次数尚未统一，研究中有每日1次、每日2次、每日3次，尚无沐舒坦给药不同频次影响临床疗效的相关研究。根据其血清半衰期7h～12h，按每日2次或3次给药可能更有效。

4 小结

随着快速康复理念在临床的不断深化，大剂量沐舒坦以其特殊的药理作用在手术期的应用备受关注。大剂量沐舒坦可能更快地改善术后肺功能、缓解咳嗽咳痰等临床症状，预防肺部并发症的发生，缩短抗生素使用时间、术后住院时间，降低住院费用。关于沐舒坦在围术期应用的适应证、剂量、浓度、给药途径、疗程等问题仍处于探索阶段，有待进一步深入研究。

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