肝硬化食管胃静脉曲张出血与再出血危险因素研究的进展

肖绍树 邵红征

肝硬化食管胃静脉曲张出血与再出血危险因素研究的进展

肖绍树 邵红征

肝硬化食管胃静脉曲张出血与再出血起病急，病情危重，可导致死亡，对其发病的危险因素，一直是临床关注的重点和热点。本文就肝炎肝硬化食管胃静脉曲张出血与再出血危险因素的研究进展作一概述。

一、肝静脉压力梯度

肝静脉压力梯度（hepatic venos pressure gradient，HVPG）是间接反映门静脉压力的指标，迄今尚无更可靠的替代方法。与直接测定门静脉压力相比，测定HVPG的创伤和风险均相对较低，故仍被认为是评估门静脉压的金标准［1］。若HVPG＞10 mm Hg，则会出现腹水和静脉曲张，若＞12 mm Hg则有发生静脉曲张破裂出血的风险［2］。在无食管静脉曲张的患者中，若基线期HVPG＞10 mm Hg，则发生食管静脉曲张的风险增加，若通过治疗HVPG降低10%，则发生食管静脉曲张的几率明显降低，相反，若升高10%则发生食管静脉曲张的风险显著增加。在急性食管静脉曲张破裂出血的患者中，入院后48 h内HVPG测定有助于预测患者5 d内的疗效，基线期＞12 mm Hg是预测再出血的有价值的危险因素，经治疗后HVPG降低超过20%可＜12 mm Hg的患者，在随访中再出血的风险显著降低。出血停止后2周内测定HVPG也对预测患者生存有一定意义，若＞16 mm Hg则两年内生存率仅为15%，若＜16 mm Hg则两年生存率为35%［3］。进一步研究发现，患者的HVPG每升高1 mm Hg，其死亡风险增加3%。

二、肝静脉减震指数及肝静脉—肝动脉渡越时间

近年来多普勒超声测量肝静脉波形已被用于门脉高压的无创性评估。肝静脉波形在健康患者中呈三相波形（两负波和一正波），而在肝硬化患者中呈双相或单相波，肝静脉减震指数（Damping index of hepatic Vein，HV-DI）可以量化肝静脉波形异常程度。国外已研究发现HV-DI和HVPG显著相关［4］.时晨等［5］将80例重度食管静脉曲张患者分为两组，出血组41例，非出血组39例，计算HV-DI，多次测量后取平均值，结果出血组HV-DI为0.74±0.15，非出血组为0.57±0.21，P＜0.01，差异有统计学意义。对食管静脉曲张破裂出血敏感度为75.6%，特异性为69.2%。肝超声造影检查时，记录造影剂到达肝静脉和肝动脉的时间，即肝静脉-肝动脉渡越时间（hepatic vein-hepatic arterg arrival time，HV-HA），即肝内循环时间。有研究显示，HV-HA与游离门静脉压力间有更好的线性相关性［6］。时晨等［5］研究发现出血组HV-HA为6.51± 0.28（s），非出血组为8.64±3.13（s），结果显示HV-HA与食管静脉曲张破裂出血显著相关（P＜0.01），其敏感度为46. 3%，特异度为84.6%。以上研究表明，HV-DI增高及HV-HA延长是预测食管静脉曲张破裂出血的危险因素。

三、食管静脉曲张程度加重及红色征

内镜检查是判断食管胃静脉曲张严重程度的主要方法，按食管静脉曲张形态及出血危险程度分为3级［7］。轻度（GI）：曲张静脉呈直线形，直径为0.3 cm，无红色征；中度（GⅡ）：曲张静脉直径为0.3 cm，有红色征。曲张静脉呈其蛇形迂曲隆起，直径为1.0 cm，无红色征。重度（GⅢ）：曲张静脉直径1.0 cm，曲张静脉呈串珠状、结节状或瘤状，直径1.5 cm及以上，有或无红色征。红色征实质是黏膜下曲张静脉相通的上皮内和上皮下曲张静脉丛，持续增高的曲张静脉壁压可能并不直接导致静脉壁破裂，而是先破裂血管壁和食管上皮的正常结构，致使局部静脉壁薄弱，即红色征。在外界不利因素作用下容易破裂出血。研究发现食管静脉曲张程度加重及红色征为EVB的独立危险因素［8］。许秀华等［9］对87例肝硬化急性食管静脉曲张破裂出血的危险因素研究显示，食管静脉曲张重度相较于中度发生EVB的风险升高8.5倍，有红色征较无红色征升高1.9倍，提示食管静脉曲张程度加重及红色征对于早期预测EVB的治疗有重要意义。

四、Child-pugh分级

Child-pugh分级是常用的评估肝脏储备功能的工具，可反映病情严重程度。根据评分，可将肝硬化分为A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三级［10］。食管静脉曲张发病与肝病严重程度有关，肝纤维化患者通常不发生静脉曲张，有40%childpugh C级患者静脉曲张发生率高达85%。多项研究证实child-pugh分级相关指标如高胆红素血症、低蛋白血症及凝血酶原时间延长是食管静脉曲张出血的危险因素［11，12］。Krige等［13］研究还发现，凝血酶原时间延长（≥7 s）是门静脉高压患者食管胃静脉曲张出血的危险因素，低蛋白血症（白蛋白＜33g/L）是食管胃静脉曲张出血的独立危险因素。洪军波等［14］将154例食管胃静脉曲张再出血患者分为早期再出血组35例，非早期再出血组119例。研究表明早期再出血组Childpugh评分为9.42±2.16，非早期再出血组为6.56±1.64，提示Child-pugh评分增高是食管胃静脉曲张出血的危险因素。

五、乙肝病毒复制或耐药

全国多中心食管胃静脉曲张出血调查，共收集有效病例1144例，其中乙型肝炎肝硬化病因约占50%。由于HBV DNA不断复制导致肝细胞持续性破坏，这是肝硬化进展的主要因素［15］。洪军波等［14］观察了140例食管胃静脉曲张患者早期再出血与HBV DNA复制的关系，其中早期再出血组患者中HBV DNA阳性患者22例，阴性者6例，出血率为78.57%；非早期再出血组患者中HBV DNA（+）者47例，（-）者46例，出血率为50.53%，两组差异具有统计学意义。提示HBV DNA持续复制可成为食管胃静脉曲张患者早期再出血的危险因素。此外乙型肝炎肝硬化患者需要长期抗病毒治疗，部分患者发生耐药，可使病情加重。李长政等［16］报道1例乙型肝炎肝硬化伴食管静脉曲张患者，HBV DNA为1.8×105拷贝/m L，肝功能异常。服用拉米夫定抗病毒治疗后，HBV DNA＜1.0×103拷贝/m L，肝功能恢复正常。两年后产生耐药，HBV DNA升高至3.1×108拷贝/m L，肝功能明显受损，出现呕血、黑便，经内镜下治疗止血，换用阿德福韦酯抗病毒治疗后HBV DNA＜1.0×103拷贝/mL，肝功能正常。随访3年无复发出血。该病例提示抗病毒治疗过程中，产生耐药、病毒学突破是乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张出血或再出血不可忽视的另一危险因素。

六、细菌感染

肝硬化患者肠粘膜屏障功能被破坏，通透性增高及肠道细菌过度生长，细菌或内毒素进入门静脉系统或体循环，形成菌血症和内毒素血症，内毒素血症可使肝细胞肿胀，肝内血管间隙缩小，肝窦内微血栓形成及肝窦内皮细胞去床化，均可升高肝内血管阻力。此外，感染作为一种应激状态，交感神经兴奋性增高，儿茶酚胺分泌增多，内脏血管收缩，门静脉压力在短期内可急剧升高，是肝硬化食管胃静脉曲张出血和再出血独立的危险因素［17-18］。邢勇等［19］将168例肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者随机分为两组，分别是抗生素预防组87例和非预防组81例。结果抗生素预防组平均出血停止时间为16.7± 13.6h，再出血率为8.1%，非抗生素组出血停止时间为22.1± 17.4h，再出血率为22.2%。朱伟青等［20］通过对100例肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血分组研究显示，预防应用抗生素再出血率为24.0%，未用抗生素再出血率为46.0%。

七、季节性及相关气象因素

Tahrin等［21］发现食管胃静脉曲张出血在冬季发生率最高。Boulay等［22］研究法国人群中因食管胃静脉曲张出血死亡和住院的季节性变化，分别入选13514例和17026例患者，发现冬季（1月份、12月份）死亡数高于均值14%，而7月则低于均值10%，相差24%。因食管胃静脉曲张出血住院患者数量同样存在季节性波动，以冬、春季节为主，且在初冬存在一个高峰。谢佳平等［23］研究了572例食管胃静脉曲张出血患者，春、夏、秋冬各季节的发病数分别为130、122、144、176例，各季节发病数差异有统计学意义（χ2=11.888，P=0.008），以冬季发病数最高，夏季最低。气象因素经spearman相关分析发现，发病当日气压（平均、最高、最低）平均气温与食管胃静脉曲张出血的发生呈正相关，最高气温、最低气温与之呈负相关，而温度、风速、降水量、日照时间与之无关。

肝炎肝硬化食管胃静脉曲张出血与再出血的主要危险因素是HVPG升高和食管胃静脉曲张程度加重及红色征，被认为是“金标准”，肝静脉减震指数及肝静脉—肝动脉渡越时间、child-pugh分级、乙型肝炎病毒复制或耐药、细菌感染、季节性及相关气象因素等也具有临床价值，还有待更多的循证医学依据。

1 张明，诸葛宇征.肝静脉压力梯度测定的临床意义.中华消化杂志，2014，34：572-574.

2 Bosch J，Garcia-Pagan JC，Berzigotti A，et al.Measurement of portal pressure and its role in the management of chronic liver disease.Semin liver Dis，2006，26：348-362.

3 Abraldes JG，Aracil C，Aatalina M V，et al.Value of H VPG predicting 5-day treatment failure in acute variceal bleeding：comparison with clinical variables.J Hepatol，2006，44，suppl2：S12.

4 Suk KJ，Kim CH，Park SH，et al.Comparison of hepatic venous pressure gradient and two models of end-stage liver disease for predicting the Survival in patients with decompensated liver cirrhosis.J clin Gastroenterol，2012，46：880-886.

5 时晨，许晓勇，张超学等.超声B型超声声造影参数对食管静脉曲张程度及出血的诊断价值.中华消化杂志，2014，34：403-406.

6 Zhang CX，Hu J，Hu KW，et al.noninvasire analsis of portai by contrast-enhanced Sonography in patients with cirrhosis. Utrasound Med 2011，30：205-211.

7 中华医学会消化内镜分会食管静脉曲张组.消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案（2009），中华消化内镜杂志，2010，27：1-4.

8 Merli M，Nicolini G，Angeloni S，et al.Incidence and natural bistorg of small esophageal varices in cirrhotic patients.J Hepatol，2003，38：266-272.

9 许秀华，向晓星，周年兰.肝硬化急性食管静脉曲张破裂出血危险因素分析.肝脏，2014，19：24-27.

10 科技部“十二五国家科技重大专项联合课题专家”.乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理.胃肠病学，2014，19：93-106.

11 Krige JE，Kotze uk，Distiller G，et al.Predictive factors for rebleeding and death in alcoholic cirrhotic patients with acute variceal bleeding multivariate analysis.World J Surg，2009，33：2127-2135.

12 Wang MT，Liu T，Ma XQ，et al.prognostic factors associated with rebleeding in cirrhotic inpatients complicate with esophageal variceal bleeding.Chin med J（Engl），2011，124：1493-1497.

13 Kumar A，Jha SK，Sharma P，et al.Addition of propranolol and isosorbide mononitrate to endoscopic variceal ligation dos not reauce rariceal rebleeding incidence.Gastroenterology，2009，137：892-901.

14 洪军波，吕农华，汪安江，等.食管胃静脉曲张早期再出血的危险因素分析.中华消化杂志，2010，30：836-837.

15 程留芳，李长政.全国多中心食管胃静脉曲张早期再出血调查.临床肝胆病杂志，2012，28：462-464.

17 Wong F，Benardi M，Balk R，et al.International Ascitis club.sepsis in cirrhosis：report on the 7th meeting of the Intrnational Ascites. cub cut，2005，54：718-725.

18 肖绍树.食管静脉曲张破裂出血危险因素的预测.新医学，1996，27：222-223.

19 邢勇，谭萍，赵亚刚，等.肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者预防性抗菌素治疗的前瞻性研究.实用肝脏病杂志，2012，15：19-31.

20 朱伟青，陈芝兰，黎红光.肝硬化上消化道出血患者预防性应用抗生药物的观察.中华医院感染杂志，2011，21：317-319.

21 Tahri N，Amouri A，Fekih H，et al.Meteorologic conditions and esophadeal varices rupture.Ann Med Interne（paris），2003，154：509-514.

22 Boulag F，Berthier F，Dahan MDC，et al.Seasonal variation in variceal bleeing mortality and hospitalization in France，Am J Gastroenterol，2001，96：1881-1887.

23 谢佳平，赵景润，孙瑞英，等.食管胃底曲张静脉出血发病的季节性及相关气象因素的影响.中华消化杂志，2011，31：271-273.

2014-12-29）

（本文编辑：魏清）

435005 湖北 黄石市第五医院消化内科

邵红征，Email：shzww0108@126.com