肾间质纤维化的中医诊疗进展

耿金平　张春艳　张超　吉勤

摘要：肾纤维化以过多的细胞外基质在肾间质积聚，导致肾脏组织和结构破坏以及功能的丧失。目前现代药理研究发现许多单味中药、中药复方制剂均有抗肾间质纤维化的作用。中药由于其成分和配伍的多样性，在防治肾间质纤维化领域中突显了中医学的特色及优势，因此有望为防治慢性肾脏病及其并发症开辟新的治疗途径。

关键词：肾间质纤维化；中医药；诊疗

肾间质纤维化（ renal fibrosis， RIF）是各种肾脏病发展到慢性肾功能衰竭的共同途径，主要病理特征为肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质的过度积聚。近年来，随着对肾间质纤维化发病机制的深入研究，证实肾脏间质纤维化程度与肾功能减退呈一定的相关性，且比肾小球硬化与肾功能减退的相关性更为密切[1]。因此，肾间质纤维化越来越受到人们的重视。而进一步研究更有效的抗肾间质纤维化的方法，对延缓终末期肾脏疾病的进程，延长患者寿命意义重大。目前的研究显示中医药在肾间质纤维化的防治过程中显示出其良好的应用前景。本文现就肾间质纤维化的形成机制以及中药防治作用研究进展作一综述。

1 病因病机

1.1 转分化机制在肾纤维化中的作用 转分化[2]是指一种细胞失去其原来的表型，获得一种新的表型，从而转化为另一种细胞的过程。转分化的特点是细胞的形态、表型及功能发生了改变。近年来一些实验证实肾脏中的固有细胞，如成纤维细胞、肾小管上皮细胞等可转分化为Myo-FB，其在肾脏纤维化的发展中发挥重要作用。

1.2局部缺血、缺氧 肾间质纤维化的最主要诱因之一是局部缺血、缺氧。由于血管紧张素Ⅱ生成增多，一氧化氮合成的减少，使血管长期处于收缩状态，从而导致组织缺血、缺氧。关于这一说法，Bohle等首先观察到在发生肾间质纤维化的区域管周毛细血管丧失。最近也有学者以血管特异性标记物氨基肽酶P进行了相关研究，同时证实了这一点[3]。

1.3 细胞因子的作用 TGF-β是公认的最重要的致纤维化因子[4]。目前研究显示在肾间质纤维化发生发展中TGF-β起到以下几方面作用：①刺激成纤维细胞，增加细胞外基质的合成。②抑制各种细胞外基质降解酶的活性，同时ECM的降解也受到了抑制。③刺激肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞等。④增加细胞外基质的受体，使细胞外基质和细胞的相互作用增强[5]。

1.4ECM代谢失调 目前认为，ECM沉积可导致肾小球纤维化的发生，是其基质降解酶及其组织内抑制物失衡所致[6，7]。ECM的过度沉积和其降解受抑制是肾间质纤维化形成机制之一[8]。肾组织内ECM降解蛋白酶主要有两大系统：纤溶酶原激活物/纤溶酶系统和基质金属蛋白酶系统（MMPS）。多数实验证实，金属蛋白酶组织抑制物系统的高表达和（或）MMPS的活性下降，参与了肾间质纤维化的发病过程，而肾间质纤维化的发病过程涉及细胞、ECM、细胞因子、生长因子及其之间的相互关系[9]。

2.中医药对肾间质纤维化的诊疗

2.1单味中药及有效成分提取物研究

2.1.1苦参 龚氏等[10]报道氧化苦参碱可有效改善UUO大鼠肾脏纤维化。其机制可能是通过下调TGFβ1和α-SMA的表达，从而抑制肾小管上皮细胞转分化减少ECM的沉积，延缓肾间质纤维化。

2.1.2川芎 陆敏等[11]研究发现川芎嗪可通过降低肾组织中TGF-β1含量及恢复由于降解减少的Smad7以及其转录共抑制因子（SnoN）蛋白水平来阻断肾间质纤维化的发生与发展。

2.1.3三七 陶氏等[12]采用5/6肾切除大鼠动物模型，结果发现三七的主要有效成分三七总皂苷可抑制肾脏固有细胞表型转化而起抗肾纤维化作用。

2.1.4杜仲 丁庆余等[13]观察到杜仲与ARB 类药物相比，同样能明显降低SMA 和FN 的表达，从而改善肾间质纤维化。

2.1.5黄蜀葵花 冯媛等[14]通过实验证实黄蜀葵花总黄酮对肾间质纤维化大鼠的保护机制为黄葵总黄酮可降低肾组织CTGF和OPN的表达，上调肾组织Smad7和Smad核转录共抑制因子SnoN蛋白表达水平。从而有效延缓肾间质纤维化进展。

2.1.6冬虫夏草 有研究显示它可在多个环节发挥抗肾间质纤维化的作用。冬虫夏草能促进体外培养的肾小管细胞增殖，具有强的抗氧化能力。在动物模型上，在切除5/6部分肾脏制备的慢性肾衰竭大鼠模型中，发现冬虫夏草可以降低其血尿素氮及肌酐水平，且对模型大鼠肾小球肥大有明显减轻作用，并能明显减轻肾组织炎症与细胞外基质的沉积[15]。

2.1.7丹参 林琼真等[16]在研究丹参对大鼠梗阻性肾间质纤维化的保护作用时发现，实验组α-SMA的表达明显减少，说明丹参可通过抑制肾小管间质细胞向肌成纤维细胞转化，从而起到延缓肾间质纤维化的作用。患者长期使用大剂量丹参治疗，可能对肾间质纤维化病变有一定的疗效。

2.2中药复方抗肾间质纤维化的研究 近年来对中医药治疗肾间质纤维化进行了大量的研究，基础实验和初步临床研究均取得了较为乐观的研究结果，许多研究已经深入分子水平17]。进一步深入研究中药治疗肾间质纤维化的发病机制，筛选有效药物，将会为临床治疗肾间质纤维化开辟一条崭新的途径。中药复方是中医的精华所在，是临床上最主要、最有效的中医方法，是中医临床整体辨证论治的产物。中药复方的疗效独特，集中体现了中医药理论的精华，是中医临床应用最主要的手段，也是中医药研究的重点方向[18]。辨证论治是中医学的精髓，是中医理论在临床上实践的具体应用。辨证是指分析和辨别疾病的"证"，是诊断和鉴别诊断的过程。论治是确立该证治疗法则和具体用药。中医学中的"证"能够在一定程度上反映疾病在发展过程中某一阶段病理变化的本质。辨证是论治的前提，正确的辨证是中医临床取得疗效和中医临床研究成功的关键。复方之所以有效在于它体现了中医对病的"证"的正确把握。

2.2.1肾康注射液，乔颖进等[19]采用细胞学实验及动物实验研究，证实肾康注射液可能通过下调TGF-β1、CTGF高表达而抑制ECM合成，下调纤溶酶原激活物抑制剂-1，金属蛋白酶组织抑制剂-1高表达而促进ECM降解，从而起到拮抗肾间质纤维化及改善肾功能的作用。

2.2.2肾衰泻浊丸[20]能改善肾小管-间质病理变化，减少肾间质纤维化面积；降低TGF-β1、Smad2/3的表达。推测肾衰泻浊丸可能是通过下调TGF-β1及Smad2/3的表达，从而抑制了TGF-β1信号向细胞核内转导的通路，这可能是其延缓肾间质纤维化进展的机制之一。

2.2.3虫草肾茶颗粒：马晓鹏等[21]利用动物实验研究发现虫草肾茶颗粒可以部分降低单侧输尿管结扎引起的肾组织NF-κb的高表达，明显下调CTGF 表达水平，从而部分抑制肾间质纤维化的发生发张，以此达到保护肾脏功能的作用。肾衰泄浊汤：晏氏等[22，23]采用UUO模型大鼠，观察肾衰泄浊汤（生黄芪、生大黄、丹参、巴戟天、蒲公英、槐花、生牡蛎等）在对肾间质纤维化大鼠肾组织骨形态蛋白-7（BMP-7）、α-SMA、TGFβ1等蛋白的调节作用时，发现术后第7d、第14d中药各组大鼠BMP7比假手术组减弱，但比模型组增强；而α-SMA、TGFβ1则相反，且BMP7与α-SMA、TGFβ1呈明显负相关。说明该方可能是通过诱导BMP7的表达，抑制α-SMA、TGFβ1的表达，来减轻肾间质纤维化。

2.2.4温阳活血方：胡氏等[24]用UUO大鼠模型研究发现，温阳活血方（ 桃仁、红花、肉苁蓉、仙灵脾、牡丹皮等）治疗组大鼠的肾间质内炎细胞浸润，肾小管上皮细胞变性萎缩的程度与间质纤维化范围比模型组轻；治疗组大鼠肾组织内TGFβ1 的表达较模型组明显减少，Smad7的表达也明显增强。说明该方可通过促进Smad7表达、抑制TGFβ1的表达来阻抑肾间质纤维化的发生发展。

3讨论

各种原因引起的慢性肾脏病均可伴有不同程度的肾功能损害。而肾间质纤维化的严重程度与肾功能恶化呈一定的相关性。因此，抗肾间质纤维化的治疗，对于延缓肾功衰竭进展具有深远意义。肾纤维化的发病机制错综复杂，是一个相互影响、相互作用的网络，对某一单独环节的切断尚难达到理想的治疗效果。目前中药抗肾纤维化实验研究虽已取得了一定进展，部分揭示了中药在防治肾纤维化方面的巨大潜力，在防治肾间质纤维化的领域中日益突显其强大的优势。因此应用中医药对抗肾间质纤维化的治疗，对于延缓肾功衰竭进展具有深远的意义。笔者认为，未来研究应找准切入点，紧密将中医药理论与现代先进的科学研究方法相结合，会更有力的防治肾间质纤维化，为防治慢性肾脏病及其并发症开启新的新篇章。

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编辑/康洁