原发性甲状腺功能亢进临床诊治研究进展

许 虹

原发性甲状腺功能亢进临床诊治研究进展

许 虹

甲状腺功能亢进症，是由于甲状腺合成释放过多的甲状腺激素，造成机体代谢亢进和交感神经兴奋，引起心悸、出汗、进食和便次增多和体质量减少的病症。多数患者还常常同时有突眼、眼睑水肿、视力减退等症状。

原发性甲状腺功能亢进；临床诊治；研究进展

原发性甲状腺功能亢进是一种临床常见疾病，临床主要通过实验室检查及影像学检查结果结合患者症状及体征进行诊断[1]，而临床治疗方案则以药物治疗、131I放射治疗以及手术治疗方案为主，其中手术治疗效果最佳，但风险性也最大[2]。本研究就目前临床上原发性甲状腺功能亢进的诊治研究进展情况进行论述。

1 原发性甲状腺功能亢进的发病因素

原发性甲状腺功能亢进病因包括弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）、炎性甲状腺功能亢进（亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎）、药物致甲状腺功能亢进（左甲状腺素钠和碘致甲状腺功能亢进）、妊娠呕吐性暂时性甲状腺功能亢进、垂体TSH瘤甲状腺功能亢进等[3]。临床上80%以上甲状腺功能亢进是由于Graves病引起的，Graves病是甲状腺自身免疫病，患者的淋巴细胞产生了刺激甲状腺的免疫球蛋白，临床上我们测定的免疫球蛋白为促甲状腺素受体抗体（TRAb）[4]。Graves病的病因目前并不清楚，可能与发热、睡眠不足、精神压力大等因素有关。

2 原发性甲状腺功能亢进的临床诊断研究进展

一般原发性甲状腺功能亢进疾病通过典型的临床表现和实验室检查即可明确诊断，其中实验室检查项目主要包括总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离T4（FT4）、游离T3（FT3）等。随着学术领域对原发性甲状腺功能亢进研究的不断深入，在实验室检查项目中还可检测到多种抗原和抗体，不同的疾病发展阶段细胞因子数量和种类也存在特异性变化，其中某些抗原基因多态性或直接影响甲状腺功能亢进的诊治和预后[5]。

2.1 TRAb TRAb作为一种多克隆抗体，包括甲状腺刺激抗体（TSAb，也称作甲状腺刺激性免疫球蛋白）、促甲状腺激素阻断型抗体（TSBAb）、甲状腺生长刺激免疫球蛋白（TGSI）、甲状腺生长抑制免疫球蛋白（TGII）等[6]。20世纪80年代之后，TRAb检测开始应用于甲状腺疾病的临床诊断参考指标中，并开始快速发展。现代已开始在临床诊断中投放使用第二代诊断药盒，该药盒选择人源化重组促甲状腺激素(TSH)受体和鼠类单克隆抗体在自身抗体或者TSH包被聚乙烯试管中通过聚乙二醇（PEG）提取TRAb，其灵敏度及特异性均得到大幅度提高[7]。动物放射受体分析（RRA）方案已逐渐被淘汰。甲状腺功能亢进患者体内存在多种甲状腺成分抗体，其中最为重要的就是TRAb，它能结合甲状腺滤泡的上皮细胞TSH受体，促进甲状腺增生的同时加速甲状腺激素分泌。虽然甲状腺功能亢进是由于TSAb介导，但疾病严重程度并不一定与TSAb滴度相关，主要原因在于甲状腺功能亢进患者体内同时含有TSAb和TSBAb，而这两种抗体的相对量及其与TSH受体亲和力直接决定了生物学效应。临床实践表明，TRAb测定对甲状腺功能亢进疾病早期诊断具有重要意义，特异性可高达100%[8]。还有研究表明，TSAb与GO（Graves眼征）存在密切关系。TRAb浓度检测对药物治疗患者具有预测疗效和停药复发与否的指导意义。131I治疗患者早期血清TRAb浓度可能会升高，加重临床症状，所以说TRAb检测还对131I治疗中的危险性评估具有重要意义[9]。

2.2 甲状腺球蛋白（Tg） Tg指的是甲状腺滤泡的上皮细胞分泌的一种糖蛋白，临床通过敏感发光方法可直接区分Tg正常值与甲状腺切除手术后低值，现在已开始正式应用于临床诊断中。几乎100%甲状腺功能亢进患者Tg水平都会升高[10]。经过治疗后若Tg水平仍较高则预示患者疗效不佳。一般甲状腺切除手术后第1天Tg达到峰值，之后逐渐降至正常。

2.3 甲状腺过氧化物酶（TPO） TPO作为过氧化物酶之一，是甲状腺激素合成过程中一种重要的酶。甲状腺功能亢进发生中TPO发挥免疫介导作用[11]。有关TPO情况正在深入研究中，其抗原决定簇将是甲状腺自身免疫疾病防治的重点研究对象。

2.4 细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4） CTLA-4是一种T细胞活化负性调节因子，与甲状腺功能亢进的发病、发展、缓解都存在密切相关性。研究发现CTLA-4胞外可溶性蛋白能有效阻断机体免疫反应，介导获得免疫耐受[12]。

2.5 细胞因子 GO发展的不同阶段不同细胞因子发挥作用，急性期主要是二型干扰素（INF-γ）、白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）等，慢性期则以IL-4、IL-6、IL-10为主[13]。临床可根据这些细胞因子的特点判断病情发展阶段，而选择性给予处理措施，调节细胞因子数量，达到治疗疾病的目的。

3 甲状腺功能亢进的临床治疗研究进展

甲状腺功能亢进疾病的治疗方案主要包括药物治疗、131I核素放射治疗、外科手术治疗3种。

3.1 抗甲状腺功能亢进药物治疗 目前，临床上常用的药物治疗仍是硫脲类药物为主。最近研究发现硫脲类药物治疗疗效随着用药时间延长而提高，复发率降低[14]。一般用药2年的患者疗效为60%，其中50%的患者停药后可能复发，甲状腺体积大、吸烟、停药时TSAb水平增加等是停药后复发的高危因素。现在，有研究表明抗甲状腺药物联合放射性核素碘治疗效果较好，但考虑到前者可能影响后者疗效发挥，一般不推荐作为常规治疗方案，仅用于病情严重类患者。丙基硫氧嘧啶在甲状腺肿保留时间长，对甲状腺滤泡细胞代谢活性有所降低，细胞对131I摄取能力下降，所以在131I治疗前要提前停药。

3.2131I核素放射治疗131I核素放射治疗具有价格不贵、治疗依从性较好、疗效较高等优势，已被广泛应用于临床。美国数据表明70%甲状腺功能亢进患者接受131I核素放射治疗[15]。实际上，131I核素放射治疗可能影响胎儿、少儿生长发育，学术界仍存在一些争议。传统观念认为小剂量131I核素放射治疗后甲状腺功能低下及复发概率较低，但有研究发现131I核素放射治疗肌力与远期甲状腺功能低下无显著相关性[16]。对于老年患者、高功能腺瘤及毒性甲状腺肿患者可选择高剂量131I核素放射治疗，因为老年患者要快速纠正高代谢状态，而后两类患者正常腺体对131I敏感性不高。还有研究发现131I放射性核素治疗会加重GO，但其中87%的患者有吸烟习惯。所以，非特殊情况选择低剂量131I治疗能降低核素碘对甲状腺滤泡细胞的损坏以及自身抗体的耗竭，阻止GO发展。

3.3 外科手术治疗 中度以上甲状腺功能亢进患者最有效的治疗方法仍是外科手术切除，一般切除80%作用甲状腺叶及甲状腺峡部。外科手术治疗效果较好。现在，临床上有具有完备的手术操作技术体系。外科手术治疗适合甲状腺肿大显著、高度怀疑甲状腺恶性肿瘤、甲状腺肿大压迫气管引起呼吸困难者，手术前需要使用药物将甲状腺功能控制在正常范围。随着腹腔镜技术的临床应用，有研究开始探索内镜下实施甲状腺切除手术。近些年，有研究者尝试经乳晕、乳沟入路在内镜下实施甲状腺切除手术，手术效果较高，且颈部无瘢痕[17]。

4 展望

目前，我国甲状腺功能亢进疾病发病率明显上升，研究领域也在探索新的治疗方法。有研究报道甲状腺动脉栓塞对甲状腺功能亢进治疗具有良好的效果。还有研究发现添加L-camitine营养制剂有利于改善甲状腺功能亢进患者的临床症状，还能有效防止患者出现骨骼脱钙[18]。随着对甲状腺功能亢进的不断深入研究，不仅能了解甲状腺功能亢进的触发机制，还有利于研究更加有效的无创治疗方案。今后有关甲状腺功能亢进的研究将更多致力于其发病机制、病理生理、诊治方法等领域。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.6.005

广西 545007 广西柳州市柳铁中心医院（许虹）