(±)-2-甲基-5-羟基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃黄烷酮的全合成

陈兵兵，杨金会，罗桂林，毕吉利，武 娥

(1.宁夏理工学院文理学院，宁夏石嘴山 753000;2.宁夏大学天然气转化国家重点实验室培育基地，宁夏银川 750021)

黄烷酮化合物是植物体内广泛存在的一类天然产物，大部分具有生理和药理活性［1-3］。(±)-2-甲基-5-羟基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃黄烷酮(1)是 Win Nwet-Nwet等［4］从凹唇姜(Boesenbergia Pandurata)中分离到的一种苯并吡喃黄烷酮;凹唇姜大多生长在热带国家，如马来西亚、缅甸、印度尼西亚等［5］，已被广泛用于中药配方治疗哮喘、腹泻、发烧［6］等疾病，研究表明其具有抑制人胰腺癌(PANC-1)细胞的生长的活性。

本课题组一直关注黄烷酮化合物的研究［7-10］，1的全合成尚未见报道。作为前期工作的继续，本文以2，4，6-三羟基苯乙酮(2)和柠檬醛为起始原料，经环化、保护酚羟基、羟醛缩合、脱保护、催化环化等反应以5.9%的总产率完成了1的全合成(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AM-400 MHz型核核共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bruker Ultrafle Xtreme MALDI-TOF/TOF型质谱仪。

硅胶(200目～300目)和GF254硅胶，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2-甲基-6-乙酰基-5，7-二羟基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃的合成(3)［11］

在反应瓶中依次加入吡啶3 mL和2 1.070 g(6.0 mmol)，搅拌使其溶解;加入97%柠檬醛1.000 g(6.0 mmol)，回流(115 ℃)反应 4 h。冷却至室温，减压蒸除溶剂，加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶15］纯化得淡黄色油状液体3 318.5 mg，产率 30%;1H NMR δ:13.77(s，1H，5-OH)，8.29(s，1H，7-OH)，6.61(d，J=10.0 Hz，1H，4-H)，5.95(s，1H，8-H)，5.38(d，J=10.0 Hz，1H，3-H)，5.07(dt，J=7.0 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，2.67(s，3H，COCH3)，2.06 ～2.14(m，2H，2″-H)，1.82 ～ 1.88(m，1H，3″-H)，1.73 ～ 1.69(m，1H，3″-H)，1.67，1.56，1.43(s，CH3，1″，6″，7″-H);13C NMR δ:203.76(C=O)，165.46(C9)，159.32(C7)，157.74(C5)，132.10(C5″)，123.76(C3)，123.20(C4″)，117.11(C4)，105.72(C6)，102.23(C10)，95.91(C8)，81.08(C2)，41.60(C2″)，33.04(C7″)，26.68(C1″)，25.67(CH3)，23.15(C6″)，17.64(C3″);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C18H22O4{［M+Na］+}325.141 0，found 325.140 9。

(2)2-甲基-6-乙酰基-5-羟基-7-甲氧甲氧基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃的合成(4)［7］

在反应瓶中依次加入干燥丙酮20 mL和3 723 mg(2.4 mmol)，搅拌使其溶解;剧烈搅拌下加入无水碳酸钾400 mg(2.87 mmol)，回流反应10 min;缓慢滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)230 mg(2.87 mmol)，滴毕，反应 30 min。冷却至室温，减压蒸除溶剂，加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶5)纯化得红棕色油状液体 4 605.5 mg，产率 90%;1H NMR δ:13.62(s，1H，5-OH)，6.58(d，J=10.4 Hz，1H，4-H)，6.10(s，1H，8-H)，5.33(d，J=9.6 Hz，1H，3-H)，5.11(s，2H，OCH2)，5.01 ～ 5.04(dt，J=7.0 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，3.39(s，3H，OCH3)，2.59(s，3H，COCH3)，2.01 ～2.11(m，2H，2″-H)，1.80 ～1.61(m，2H，3″-H)，1.76，1.46，1.40(s，CH3，1″，6″，7″-H);13C NMR δ:202.88(C=O)，165.86(C9)，158.27(C7)，156.43(C5)，131.63(C5″)，123.63(C3)，123.21(C4″)，116.97(C4)，106.14(C6)，102.75(C10)，94.20(C8)，94.02(OCH2)，80.53(C2)，56.16(OCH3)，41.33(C2″)，33.01(C7″)，26.34(C1″)，25.41(CH3)，22.95(C6″)，17.34(C3″);HR-ESIMSm/z:Calcd for C20H26O5{［M+Na］+}369.167 2，found 369.165 9。

(3)2-甲基-5-羟基-7-甲氧甲氧基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃查尔酮(5)的合成

在反应瓶中依次加入乙醇1.5 mL，4 92 mg(0.3 mmol)和苯甲醛 40 mg(0.36 mmol)，搅拌使其溶解;于0℃缓慢加入氢氧化钾1.01 g(18 mmol)和60%乙醇6.7 mL，氮气保护下反应1 h。自然升至室温，反应24 h。于0℃用3 mol·L-1盐酸调至pH＜3，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶3)纯化得红棕色油状液体5 76 mg，产率 70%;1H NMR δ:14.01(s，1H，5-OH)，8.09(d，J=15.6 Hz，1H，α-H)，7.77(d，J=15.6 Hz，1H，β-H)，7.39 ～ 7.60(m，5H，ArH)，6.66(d，J=10.1 Hz，1H，4-H)，6.24(s，1H，8-H)，5.45(d，J=10.1 Hz，1H，3-H)，5.20(s，2H，OCH2)，5.08(dt，J=7.1 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，3.49(s，3H，OCH3)，2.02 ～2.67(m，2H，2″-H)，1.86 ～1.71(m，2H，3″-H)，1.66，1.47，1.45(s，CH3，1″，6″，7″-H);13C NMR δ:193.09(C=O)，167.80(C1')，166.96(C9)，158.77(C7)，156.26(C5)，142，50(Cβ)，135.63(C3')，132.47(C5')，131.04(C5″)，130.24(C2')，129.00(C6')，128.43(C3)，127.61(C4″)，123.70(C4')，117.36(C4)，106.91(C6)，103.39(C10)，95.18(C8)，94.39(OCH2)，80.77(C2)，71.90(Cα)，56.64(OCH3)，41.55(C2″)，27.83(C7″)，25.76(C1″)，23.12(C6″)，19.28(C3″);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C27H30O5{［M+Na］+}457.198 6，found 457.198 5。

(4)2-甲基-7-二羟基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃查尔酮(6)的合成

在反应瓶中依次加入甲醇2 mL和5 70.1 mg(0.17 mmol)，搅拌使其溶解;加入阳离子交换树脂(Dowex-50X2)53.2 mg，于50 ℃反应36 h(TLC跟踪)。过滤，滤液加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶5)纯化得淡黄色油状液体 6 21.2 mg，产率 78%;1H NMR δ:14.12(s，1H，5-OH)，8.08(d，J=15.6 Hz，1H，α-H)，7.76(d，J=15.6 Hz，1H，β-H)，7.42 ～ 7.38(m，5H，ArH)，6.63(d，J=10.1 Hz，1H，4-H)，6.20(s，1H，7-OH)，6.06(s，1H，8-H)，5.45(d，J=9.9 Hz，1H，3-H)，5.08 ～5.10(dt，J=7.1 Hz，1.7 Hz，1H，4″-H)，2.10 ～2.14(m，2H，2″-H)，1.92 ～1.73(m，2H，3″-H)，1.63，1.52，1.51(s，CH3，1″，6″，7″-H);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C25H26O4{［M+Na］+}391.190 0，found 391.190 2。

(5)1的合成

在反应瓶中依次加入乙醇1.5 mL和6 21.2 mg(0.054 mmol)，搅拌使其溶解;加入无水醋酸钠52.6 mg(0.64 mmol)和一滴水，回流(80 ℃)反应1.5 h。冷却至室温，加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶1)纯化得无色油状液体 1 4.1 mg，产率 40%;1H NMR δ:12.30(s，1H，5-OH)，7.46 ～ 7.40(m，5H，ArH)，6.66(d，J=10.0 Hz，1H，4-H)，6.00(s，1H，10-H)，5.44(d，J=10.0 Hz，1H，3-H)，5.42(dd，J=2.7 Hz，17.1 Hz，1H，8-H)，5.08(dt，J=7.0 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，3.02 ～ 3.11(dd，J=12.8 Hz，17.1 Hz，1H，7-Hax)，2.79 ～2.85(dd，J=3.2 Hz，17.5 Hz，1H，7-Heq)，2.08(m，2H，3″-H)，1.71(m，1H，2″-H)，1.65(s，3H，6″-H)，1.57(s，3H，7″-H)，1.41(s，3H，1″-H);13C NMR δ:195.70(C6)，162.50(C9a)，162.40(C10a)，158.90(C5)，138.50(C1')，132.10(C4″)，128.99(C3'，5')，126.30(C2'，6')，126.20(C4')，125.20(C3)，123.85(C3″)，115.90(C4)，102.90(C4a)，102.80(C5a)，96.20(C10)，80.99(C2)，79.10(C8)，43.50(C7)，41.86(C1″)，27.30(C2)，25.70(C5″)，22.75(C2″)，17.80(C6″);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C25H26O4{［M+Na］+}391.190 0，found 391.190 4。

2 结果与讨论

2.1 合成

以廉价的2与柠檬醛为起始原料，在无水吡啶溶液中发生分子间环化反应以30%的产率制得中间体3;3在K2CO3作用下与MOMCl反应以90%的产率制得4;在氮气保护下，4与苯甲醛在氢氧化钾的乙醇溶液中反应以70%的产率制得查耳酮5;5在强酸性阳离子树脂(Dowex-50X2)的甲醇溶液中脱除保护基以78%的产率制得6;6在醋酸钠的乙醇溶液中发生环化反应以80%的产率获得1和副产物7(比例为1/1)。

2与柠檬醛在无水吡啶的催化下生成3时有大量副产物8和9生成［11］(Chart 1)，通过对反应时间的考察发现，反应时间延长有利于8和9的生成，在8 h时趋于平衡且最佳产率约为50%，而在4 h时产率最佳为30%，之后随时间延长产率降低。

Chart 1

本课题组［8］曾报道过C-6和C-8位异戊烯基黄烷酮的合成，5若在醋酸钠的乙醇溶液中反应将得到C-8黄烷酮，而本文目标分子1为C-6黄烷酮，因此1的合成应先脱保护基再环化;用经典的盐酸的甲醇溶液脱除5的保护基时产率低、拖尾严重，而用强酸性阳离子树脂(Dowex-50X2)脱除时反应条件温和，对原料无影响且产率高。

综上所述，本文以廉价易得的原料完成了天然产物(±)-2-甲基-5-羟基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氢-1-苯并吡喃黄烷酮的全合成，表征数据与文献一致［4］。

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