基于自然原子电荷的取代苯酚酸pKa值预测

吴 军，许威慧，罗海霞，王赛龙，蒋伟君，钟爱国（台州学院医药化工学院， 浙江 台州 316000）

基于自然原子电荷的取代苯酚酸pKa值预测

吴 军，许威慧，罗海霞，王赛龙，蒋伟君，钟爱国
（台州学院医药化工学院， 浙江 台州 316000）

采用密度泛函理论(DFT)和 B3LYP/3-21G+（d） 基组，优化了20种单取代苯酚酸分子结构，发现羟基上氧原子的自然原子轨道电荷 (NBO-O) 值与其实验 pKa值之间存在良好的线性关系(R=-0.973 6)，比其原子核拟合的静电势电荷 (ESP-O) 值相吻合的要好(R=-0.8998)。计算了 20种典型未知 pKa值取代苯酚酸的自然原子轨道电荷（NBO）参数，代入拟合的优势线性参数方程, 发现与ACD/Lab 6.0 软件预测得到的取代苯酚酸 pKa值较接近，其最大偏差＜ ± 0.200, 且新方法可估测酚类分子的pKa值至小数点后三位数。

密度泛函理论方法；取代苯酚酸；自然原子轨道电荷；pKa

苯酚类化合物是一种重要的化工原料，广泛应用于化工生产中,可制造合成树脂、电木、燃料、药物及炸药, 在医疗上常用作消毒防腐剂，但同时又作为一种有毒有害的污染物存在于自然界中。酚类化合物的生物降解是这类化合物在环境中降解的主要过程之一。苯酚类化合物的离解常数(pKa)是理解苯酚类化合物生物降解的一个重要参数，因此建立苯酚类化合物pKa的定量结构-性质关系，借以指导预测新的苯酚类化合物以及未知苯酚类化合物 pKa具有十分重要的指导意义[1]。酸碱性是分子非常重要的物理化学性质之一，指的是分子给出或结合质子的能力。可用pKa的大小来表示[2]。尽管一些有机酚类的pKa值可以通过实验测得或从相关物理化学手册上查到，但对于一些复杂的反应物，其pKa值却无法用实验方法准确测量和从相应数据手册上查到。不仅如此，在某些情况下实验测定值还存在较大复杂性。因此，人们致力于发展理论方法，如应用量化参数法[3]、CoMFA法[4]和密度泛函活性指数法[5,6]等。这些方法在一定范围和程度上能够预测有机化合物的pKa, 且具有一定的准确性、实用性。而且也为发明新的预测方法提供了有效的理论基础。本文用 Gaussion View 5.0软件，基于密度泛函理论的B3LYP法在6-31+G(d)水平下对取代苯酚类分子进行结构全优化，将优化得到的量子化学参数与 pKa实验值构建线性回归模型，通过比较相关性选取适合的方程，用以预测未知取代苯酚类化合物的 pKa值(图1)。

1 计算方法

1.1 计算方法

运用Gaussion View 5.0 软件在密度泛函方法，使用B3LYP/6-31G+(d)，pop=(nbo,chelpg) 水平下对20种取代苯酚类分子结构进行优化，得到羟基上O、H原子的ESP、NBO电荷值。

1.2 回归方程实验

用O（H）原子的ESP、NBO电荷值（横坐标）分别对pKa实验值（纵坐标）做图，拟合得两个线性回归方程，并求得相关系数R 。通过比较相关值的大小，即R值越接近-1或1，则相关性就越好，若R值越接近于零，则相关性就会越差。由此筛选出拟合常数R较大的参数方程作为预测方程。

选取二十种未知取代苯酚类化合物，用该量化参数方程计算其pKa值，与ACD-Labs软件直接计算出的pKa值进行比较， 以此来验证密度泛函理论方法预测取代苯酚类化合物pKa值的准确性。

2 结果与讨论

2.1 羧基上O原子ESP/NBO值与其实验pKa

苯酚中羟基氧上的电子云密度降低，将使 O-H间的结合力减弱，从而使氢能以 H+的形式解离而显酸性。由此判断苯酚类化合物的 pKa值可能与羟基上氧的电荷值有关。因此选取O原子上的相关参数进行研究。根据以上的计算方法，可以得到 O 原子上的 ESP 电荷数据，见表1。

再用该数据与对应苯酚化合物 pKa实验值在origin 中作图，如图 2, 即Y=-0.18126-8.4396× NBO-O,R=0.8998。 同理，根据以上的计算方法可以得到 O 原子上的 NBO 电荷数据，见表 1。再用该数据与对应苯酚化合物 pKa实验值作图， 如图3 所示(Y=14.256-24.8696×NBO-O, R=0.9736)。

2.2 羧基上H原子ESP/NBO值与其实验pKa

苯酚类化合物显酸性是由于羟基中的氧原子与氢原子之间的结合力降低导致氢原子以离子的形式解离出来，结合力的下降势必是氧原子与氢原子共同作用的结果。因此有必要对氢原子上的电荷值是否与 pKa有关进行判断。根据以上的计算方法可以得到 H 原子上的 ESP/NBO 电荷值，见表 1。再用该组数据与对应苯酚类化合物 pKa实验值作图（图未显示）。对比 H（O）原子NBO/ESP电荷对其实验 pKa值作图的结果，我们分析发现，采用O原子的 NBO-O 与实验 pKa作图所得的线性回归方程(Y=-0.18126-8.4396×NBO-O, R=0.8998)来预测取代苯酚酸化合物的 pKa值较好。

2.3 对比预测二十种未知取代苯酚酸pKa值

用如图3所得的较佳线性方程，我们预测了二十种未知取代苯酚酸的 pKa值, 并与流行软件ACD-Labs 6.0 预测的 pKa值进行了比较(数据见表2所示）。

通过比较发现， 两种预测方法求得的pKa的结果也很接近，最大ΔpKa小于 ± 0.200。我们建立的新方法可以精确到小数点后三位。进一步研究发现，该新方法所使用的自然原子轨道电荷 (NBO) 值与所使用的密度泛函和高斯函数基组以及所用溶剂相关性均不大。这意味着我们新建立的方法可以用来估测更加复杂分子的酸碱性。

3 结 论

（1）运用 Gaussion View 5.0 软件，在 DFT，B3LYP/6-31+G(d)， pop=(nbo,chelpg) 水平下，对20种取代苯酚类化合物进行构型全优化，通过量化参数对取代苯酚类化合物的研究，初步发现 NBO(O)和pKa值的相关性要好于ESP(H)、ESP(O)、NBO(H)和pKa的相关性，相关系数可达-0.9736；

（2） 计算了二十个未知 pKa值的取代苯酚酸羟基O原子的自然原子电荷（NBO）值，代入拟合出的较佳线性方程, 其结果与 ACD-Labs 6.0 软件预测得到的二十种多取代苯酚酸分子 pKa值也非常相近，其最大偏差ΔpKa＜ 0.200。

［1］杨伟华，冯长君. 羧酸类化合物pKa的定量构效关系[J]. 吉首大学学报(自然科学版), 2006，27(4)：84-88.

［2］陈红,丁俊杰,丁晓琴,等. 从头计算研究水溶液中有机化合物的 pKa值[J].计算机与应用化学,2007,24(5):580-582.

［3］舒元梯. 取代酚酸性的分子拓扑研究[J]．西南民族大学学报(自然科学版)，2003(6)：74-76．

［4］刘恩榕， 张扬斌，钟爱国. 基于自然原子轨道电荷的取代苯甲酸pKa值预测[J]. 当代化工, 2014，43(3)：32-35.

［5］汪志鹏，吴俊勇，陈丹，许威蕙，郭亚妮，钟爱国. 用自然原子轨道电荷估测取代吡啶的pKa值[J]．当代化工，2014，43(3)：67-69.

［6］刘良红, 张鹏飞,黄莺. 用密度泛函活性理论和 Hammett常数预测单双取代苯酚的酸性[J]. 物理化学学报, 2013, 29(3):508-515.

Estimating pKaValues of the Substituted Phenol Acid by Natural Atomic Orbital Charge

WU Jun，XV Wei-hui,LUO Hai-xia，WANG Sai-long,JIANG Wei-jun,ZHONG Ai-guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 316000, China）

By density functional theory DFT B3LYP/3-21+G（d） basis set , the molecular structures of 20 kinds of phenol acid and substituted phenol acid were optimized. It’s found that the natural atomic orbital charge value of O atom on the phenol acid has good linear relativity with its experimental pKavalue, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 20 substituted phenol acid compounds with unknown pKa values were calculated, they were substituted into the fitted linear parametric equation, and it was found that the computed results were very close to substituted benzoic acid pKa value predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Substituted phenol acid; Natural atomic orbital charge; pKa

O 621

： A

： 1671-0460（2015）05-0913-03

浙江省大学生科技创新项目（新苗人才计划），项目号：2014R428015。

2014-11-28

吴 军（1991-），男，四川人，台州学院2011级高分子材料与工程专业，现从事计算工作。

钟爱国（1964-），男，教授，硕士，研究方向：计算化学。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。