鼻咽癌远处转移分子机制研究进展

莫祥兰，黄永塔

(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)

鼻咽癌远处转移分子机制研究进展

莫祥兰，黄永塔

(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)

鼻咽癌(NPC)是EB病毒相关性恶性肿瘤，远处转移为其首要致死因素。癌基因与抑癌基因、细胞黏附和侵袭相关基因和microRNA表达失衡等与NPC转移有关，找出敏感度和特异度高的预测NPC远处转移的分子标记物，及时发现有远处转移潜能的NPC，及早采取有效措施，是进一步提高NPC生存率的关键。

鼻咽癌；远处转移；分子机制

鼻咽癌(NPC)是EB病毒相关性恶性肿瘤，广西南部是高发区，发病率居该地区恶性肿瘤之首。虽然大部分病例对放疗敏感，早期诊治部分患者可治愈，但仍有部分患者死于NPC，远处转移为首要致死因素。肿瘤侵袭转移是多因素参与、多步骤完成的分子生物学变化过程，涉及多种基因及多条信号传导通路，包括细胞增殖与分化、细胞黏附与侵袭等等。本文对近年来NPC远处转移分子机制相关研究综述如下。

1 癌基因与抑癌基因表达失衡

癌基因与抑癌基因表达失衡与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。多种肿瘤相关基因表达异常与NPC远处转移有关。研究已证实，癌基因C-met、EGFR、COX-2等异常表达与NPC的发生及远处转移有关。血管内皮生长因子(VEGF)可促进血管内皮细胞新生，在部分人类恶性肿瘤中高表达。Lv等[1]发现，血清VEGF水平与NPC临床分期、远处转移和总生存率有关，并为判断其预后的独立因子。 新近研究发现，Delta样配体4 (DLL4)在部分NPC组织中表达上调，表达强度与VEGF表达及远处转移呈正相关[2]。

既往研究认为，p53、p16、nm23等抑癌基因突变或表达异常与NPC发生发展密切相关；近来研究发现，更多的抑癌基因异常与NPC远处转移有关。最先从乳腺癌细胞株中鉴定出来的乳腺癌转移抑制基因1 (BRMS1)可抑制乳腺癌肺转移，随后体内外实验研究证实其还可抑制黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤的侵袭转移。Cui等[3]研究发现，BRMS1在NPC组织和NPC细胞株中低表达，低表达与远处转移及总生存率低密切相关；体内外实验证实，BRMS1可抑制NPC细胞迁移、侵袭和肺转移。nm23为肿瘤转移抑制基因，其失活与肿瘤转移有关，表达水平与肿瘤转移能力呈负相关。nm23-H1为nm23家族成员，在NPC组织中表达下调，低表达者易至远处转移，且总生存率较低，多因素分析提示其为NPC预后的独立因子[4]。

2 细胞黏附和侵袭相关基因表达失衡

肿瘤在侵袭转移过程中，肿瘤细胞必须从原发灶黏附部位脱离，脱离原发灶的肿瘤细胞必须降解细胞外基质，才能向外扩散；黏附可抑制转移，细胞外基质降解可促进转移。已证实黏附因子、金属基质蛋白酶(MMPs)等表达异常与NPC转移有关，近年来发现更多的细胞黏附和侵袭相关基因参与了NPC远处转移。

Claudins是上皮细胞间紧密连接骨架蛋白,紧密连接有维持细胞极向排列和屏障功能。 Hsueh等[5]研究发现，大部分NPC组织高表达Claudins 1、4而低表达Claudins 7，低表达Claudin 4和高表达Claudin 7与远处转移有关。 Ezrin蛋白是一种细胞膜与细胞骨架的连接蛋白,具有调节细胞骨架肌动蛋白,调整细胞形态、黏附和活性,参与信号转导途径等功能。研究表明，Ezrin高表达的NPC患者易致远处转移，且总生存期较短[6]。

N-cadherin为钙依赖黏附素家族成员。有研究显示，N-cadherin在细胞质或核中高表达可促进肿瘤细胞分裂增殖，诱导MMPs基因表达，促进肿瘤血管的形成及基底膜细胞外基质的破坏，导致肿瘤转移。N-cadherin在部分NPC组织中高表达，核高表达者与远处转移及预后差有关[7]。Capn4为一种钙蛋白酶小亚基，在肿瘤迁移或侵袭中起重要作用。Zheng等[8]研究发现，Capn4在NPC中高表达，表达水平与淋巴结及远处转移呈正相关，高表达者生存期短；体外研究提示，Capn4可通过激活NF-κB上调MMP2表达。

3 microRNA(miR)表达失衡

MiR是一种短的、非编码RNA，其编码基因主要位于基因间隔区和蛋白质编码基因的内含子区，占人类基因组的1%～5%；成熟miR与RNA诱导沉默复合体(RISC)结合，按Watson-Crick 碱基互补规律与靶mRNA的3′末端非翻译区结合，依照碱基互补程度使靶mRNA降解(大部分碱基互补)或抑制翻译(互补碱基数少)，在转录后水平调节基因表达。研究表明，部分miR为癌基因或抑癌基因[9，10]，在人类恶性肿瘤中表达上调或下调[11，12]。miR表达异常与肿瘤转移有关，miR通过调节肿瘤转移相关基因的表达影响肿瘤转移[13,14]。 MiR-10b 为促进肿瘤转移的miR，直接调节Twist1基因表达,其高表达与乳腺癌远处转移相关。EBV相关性NPC中，EBV编码的LMP-1上调MiR-10b 表达，促进NPC细胞转移[15]；体外实验证明，其可促进鼻咽细胞侵袭和转移，上调MMP-9表达[16]。miR-144是近年来发现的与肿瘤发生密切相关基因，在多种人类恶性肿瘤中表达异常。研究发现，miR-144在NPC中高表达，抑制其表达可抑制NPC细胞增殖、迁移和侵袭，下调抑癌基因PTEN和E-cadherin表达，上调pAkt和Cyclin D1表达，促进肿瘤侵袭和转移[17]。

miR-29c是miR-29家族成员，可抑制p85a和CDC42表达，上调p53表达，诱导细胞凋亡。miR-29c在NPC细胞表达下调，导致下游多种靶基因的表达上调[18]，而这些靶基因编码的多种细胞外基质蛋白(如胶原蛋白及层粘连蛋白1)参与NPC细胞的侵袭和转移。体外实验表明，外源性表达miR-29c抑制NPC细胞迁移和侵袭；体内实验表明，miR-29c抑制肺转移灶形成。miR-26a定位于3号染色体，在大多数组织中表达，其表达异常与肿瘤发生有关。目前已证实，在肿瘤中miR-26a的直接作用靶点有Ezh2、PTEN、Cyclin D2、Cyclin E2、GSK-3β等，miR-26a通过作用于这些靶点发挥其调控肿瘤细胞生物学行为的作用。miR-26a在不同类型的肿瘤中所扮演的角色不同；在一些肿瘤如肝癌、乳腺癌中为抑癌基因；而在另一些肿瘤如胶质瘤和前列腺癌等则为癌基因。 在NPC中，miR-26a通过抑制 Ezh2表达，从而抑制NPC细胞增殖和肿瘤形成，抑制肿瘤侵袭和转移[19]，起抑癌基因的作用。miR-9在不同肿瘤中表达不一，其调控的基因各异。miR-9在NPC中表达低下，低表达与淋巴结转移和进展期有关[20]；体内外实验表明，miR-9通过下调CXCR4表达抑制NPC细胞增殖、迁移、侵袭等功能[21]。

研究还发现，EBV可编码miR(EBV-miR) ，从而调节病毒和宿主细胞mRNA表达。目前已鉴定出40多种成熟EBV-miR，来源于BHRF1和BART集合。体外实验证实了EBV-miR可作用于EBV-mRNA，调节病毒相关蛋白的表达，确定病毒感染形式；同时EBV-miR可与宿主细胞mRNA碱基互补位点结合，抑制靶mRNA翻译，从而扰乱宿主细胞基因表达模式，导致疾病的发生。研究发现，EBV-miR可上调NPC细胞miR-155表达，后者通过上调TGF-β表达，促进上皮与间质转换和细胞迁移，从而促进NPC细胞转移[22]。EBV编码的MiR-BART9在NPC组织中高表达，体内外实验均证明其通过特异性抑制E-cadherin诱导的间质样现象，促进鼻咽细胞迁移[23]。

综上所述，多种肿瘤转移相关基因及miR表达失衡与NPC转移有关，但哪些基因是调控NPC转移的关键基因尚不清楚。因此，深入研究NPC远处转移分子机制，寻找调控NPC转移的关键基因，找出敏感度和特异度高的预测NPC远处转移的分子标记物，及时发现有远处转移潜能的NPC，及早采取有效措施，是进一步提高NPC生存率的关键。

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国家自然科学基金项目(81360355 )；广西壮族自治区卫生厅科研课题(Z2010237，Z2013355)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.08.044

R739.6

A

1002-266X(2015)08-0103-03

2013-10-15)