纳米技术在肿瘤热消融领域的研究进展

刘士榕，梁 萍

解放军总医院 介入超声科，北京 100853

综 述

纳米技术在肿瘤热消融领域的研究进展

刘士榕，梁 萍

解放军总医院 介入超声科，北京 100853

肿瘤热消融治疗技术发展快速，已成为继外科手术之后的一项有效治疗手段，但其在疗效及安全性方面也存在一定的局限性。随着各种新型纳米粒子的不断出现，纳米医学在肿瘤诊疗领域迅速发展，并取得了丰硕的成果。本文综述纳米技术在肿瘤热消融治疗领域的主要研究进展，为局部热消融联合纳米技术治疗肿瘤提供信息。

纳米技术；热消融；射频；微波；冷冻；高强度聚焦超声

热消融技术是应用极热或极冷的温度变化在局部破坏肿瘤组织，进而达到局部治疗肿瘤的目的，主要包括射频消融、微波消融、高强度聚焦超声和冷冻消融。近20年来，局部热消融技术由于其微创、有效、相对安全等特点，在肿瘤治疗领域迅速发展，为失去外科手术机会的患者提供了有效治疗手段。但传统的热消融技术不能准确地识别肿瘤组织与周围健康组织，由此造成邻近正常组织的损伤。且各种消融手段均具有一定的局限性，如肿瘤大小、位置及组织血流、肿瘤边缘侵犯等因素或传统影像学不可见的微小癌灶导致的治疗后肿瘤细胞残留等，如何在精准化灭活肿瘤和保护周围重要组织结构之间寻找平衡，已成为肿瘤介入医生面临的一大挑战。纳米粒子可偶联靶向性配体，选择结合特定的肿瘤细胞，提高了纳米粒子在肿瘤组织的浓度，减少了在正常组织处的聚集，且具有独特的声、光、电、磁、热学性能[1-2]，为肿瘤的局部消融治疗带来了新的希望。

1 纳米粒子的特性及对肿瘤热消融的作用

纳米粒子是指颗粒尺寸在纳米空间尺度水平(1 ～ 100 nm)的超微粒子，由纳米微球和纳米微囊构成，当物质的尺寸减小到纳米范围时，则具有表面效应、小尺寸效应、量子效应及宏观量子隧道效应等特性，由此导致了纳米粒子(主要包括金属材料，脂质体和高分子聚合物等)独特的性能，为肿瘤治疗带来了机遇。

与正常血管系统相比，肿瘤血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性、高通透性和滞留性[3]，这种效应使纳米粒子更容易穿过渗漏和高通透性的毛细血管，通过网状血管内皮系统转运至肿瘤细胞内部，达到增强热消融疗效或介导热疗的目的，同时纳米粒子可将药物在细胞或亚细胞水平释放，进而增强药物疗效和降低毒性。目前，应用于肿瘤热消融的纳米材料主要有碳纳米管、磁性氧化铁、脂质体、金、硅质体及聚苯乙烯等[4]，通过包裹各种药物如表阿霉素、荧光物质如异硫氰酸荧光素、靶向配体如叶酸等材料[5-7]达到增强分子显像或热消融疗效的目的。

2 射频消融

射频消融是在影像引导下将电极针直接插入肿瘤内部，通过高频交变电流引起电极附近组织中的极性分子和离子发生高速摩擦、振动产热后将热量传导至远处组织，高温使局部组织发生凝固性坏死，是目前应用最为成熟的热消融技术，被广泛用于各实体肿瘤的治疗[8]。但射频消融也有一些局限性：1)组织加热区域局限于电极周围几毫米，剩余的消融范围要依赖热传导，高热产生的气体及碳化等会增加组织的热阻抗、降低热传导，从而降低治疗效果[9]；2)虽然射频电极被插入肿瘤组织内部，但消融对肿瘤组织和健康组织的区分缺乏特异性，无法保证在完全灭活肿瘤细胞的同时保护周围正常组织免受损伤；3)随着距电极距离的增加，射频电流所产生的能量会迅速消散并且聚热能力较差，影响消融区周边区域的疗效，从而导致较大肿瘤的不完全消融；4)大血管的热池效应，流动的血液能靠热交换带走射频电流所产生的热量，由此可能导致靠近大血管侧的区域难以完全消融；5)射频消融的治疗过程还需要电极针的置入，具有一定的侵袭性，且获得良好的消融效果还需精确的影像引导和消融电极设计的不断改善。

纳米粒子不仅可以作为药物载体运送生物分子进入肿瘤细胞，而且还具有良好的热学性能和场吸收性能，其与射频消融联合有望克服其以上缺点。Shenoi等[10]在射频消融治疗前4 h静脉注射聚乙二醇化胶体纳米金粒子包裹肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，消融范围明显增加。Singh和Torti[11]用碳纳米管来增加靶组织的热传导，从而增强传统射频消融的消融区能量沉积，扩大消融范围和缩短治疗时间。Poon和Borys[12]用载荷细胞毒性药物的热敏脂质体与射频消融联用，药物在肿瘤细胞内的沉积效率明显提高，在扩大射频消融范围的同时降低药物对正常器官组织的不良反应。此外，纳米粒子还可用于射频场热疗，最具代表性的是金纳米粒子和碳纳米管，它们可在射频场中可将电能转化为热量(＞50℃)，而不需要依靠组织内电回路造成的分子摩擦，且其与特异性的受体、配体或抗体结合后能够靶向性地进入肿瘤细胞，这两种特性结合有望实现在体外对身体各部位恶性肿瘤进行无创性、细胞内的热消融治疗[13]。

3 微波消融

微波消融也是通过高温使肿瘤组织发生凝固性坏死，但其致热原理与射频消融不同，主要依靠偶极子(主要是水分子和蛋白质等极性分子)在微波交变磁场中发生剧烈摩擦碰撞而产生热量。微波消融是一种相对主动的消融方法，其消融范围及瘤内温度的增加不依赖组织的导电性能，受组织碳化及干燥的影响相对较小，且较少受到灌注介导的热沉降效应的影响，理论上可在较短的时间内达到更大的消融范围。但微波消融是一种相对较新的局部热消融方法，其也具有一定的局限性，如对治疗参数把握不当导致的肿瘤细胞残留，大血管热池效应引起的热量流失，对邻近高危部位肿瘤消融可能导致的邻近高温结构的损伤及肿瘤组织治疗的不彻底性等[14]。

纳米粒子用于增强微波消融疗效的研究尚处于起步阶段。Pearce等[15]报道氧化铁纳米粒子可显著增加微波消融治疗时的瘤内温度。Colin等[16]对电极介导的微波消融热疗参数进行了优化，认为10 W、120 s条件下可杀死95.5%肿瘤组织同时周围健康组织可得到保护。Steinberg等[17]报道微波场可触发硅质体纳米粒子释放包裹在其内的阴离子溶液，增强微波场的治疗效果，且经聚合物修饰后，可避免药物在非靶部位的释放，从而减少对正常组织的不良反应。Masha等[18]报道单壁碳纳米管可用于增强乳腺癌功能显像，同时用微波照射后可显著增加瘤内的温度。Nie等[5]报道经叶酸靶向修饰的氧化铁纳米颗粒可显著增加S180鼠肉瘤与周围健康组织的对比，在增强显像功能的同时还可引导和监测治疗过程。

4 高强度聚焦超声

高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)是将体外的低能量超声波，经超声聚焦刀准确聚焦于体内靶组织，产生瞬间高温(65 ～ 100℃)和空化效应使肿瘤组织发生凝固性坏死。相比于其他消融方法，HIFU不需要切口或经皮插入消融针，是一种非侵入性治疗技术。但也可能发生并发症，如皮肤烫伤、临近器官的软组织损伤等。由于超声波在生物组织中传播时的能量衰减，使得在治疗深部肿瘤及声通道上有阻挡的肿瘤时，治疗靶区能量下降，治疗效率降低，且HIFU治疗所需的时间较长，患者在长时间的治疗过程中难以保持静止，这就增加了HIFU治疗的风险[19]。

纳米粒子能增加HIFU治疗时靶区组织的能量沉积，最具代表性的靶向超声微泡。纳米级的超声靶向微泡在血液中可作为空化核，空化爆破作用及产生的瞬时高温可以增加靶病灶内的超声能量沉积；同时，微泡作为一种高声阻抗物质，进入靶区后能显著增加组织内声阻抗的不匹配性，增强靶区温度升高的幅度、缩短治疗时间[20]。Chen和Wu[6]报道HIFU还可触发可作为药物传递系统的纳米级脂质体破裂，增加其内包裹药物的释放，进而增强抗肿瘤药物在靶病灶部位的聚集，在增强HIFU治疗效果的同时，减少对正常器官结构的不良反应。为了防止脂质体被机体迅速清除，可将脂质体表面用聚乙二醇等高分子材料进行修饰，且经过聚乙二醇修饰过的纳米粒子可进一步增强细胞膜的通透性，进而增强药物传递[21]。Zhou等[22]报道脂质包裹的相变型液态氟碳纳米粒乳剂可在HIFU加热后发生液气相转变，在增强HIFU能量沉积的同时进一步炸死或胀死肿瘤细胞。

5 冷冻消融

冷冻消融是利用高压氩气迅速降温(-130 ～ -175℃)和氦气复温，导致细胞内、外的内环境变化，从而使微血管栓塞达到肿瘤细胞坏死的效果[23]。冷冻消融的主要优势：可以在影像引导下实时监控冰球的形成范围，有利于在准确控制消融范围的同时尽可能减少对周围正常结构的损伤；另外，冷冻具有止痛作用，在消融过程中患者疼痛较轻，手术可在局麻下进行。但冷冻消融的疗效并不如射频消融、微波消融确切，主要的缺点为降温、复温速率及时间控制不严格以及大血管的“热池效应”等导致的肿瘤细胞残留、对周围健康组织的冻伤损伤等[24]。

纳米冷冻治疗是将具有特定功能的纳米粒子及其溶液加载到靶病灶部位，根据需要实现相应的强化或弱化传热过程，从而达到低温治疗的目的。刘静等[25]报道纳米粒子可增加冰晶的成核概率及结冰量，显著提升其降温速率及冷冻范围[26]。除了作为强化冷冻消融的手段之外，采用与生物组织相容但导热性较差的纳米粒子及一些具备抗冻性能的纳米溶液，还可达到弱化特殊部位的传热目的，可以避免该处组织受到低温损伤[27]。纳米粒子还可作为增敏剂增强传统影像手段的成像精度和质量，主要的微泡、碳氟类纳米乳及氧化铁纳米颗粒等，可在治疗过程中更好地监测冰球形成[28]。此外，还可利用纳米粒子携带抗肿瘤药物进入肿瘤细胞，Goel等[29]报道金纳米粒子可携带肿瘤坏死因子α进入肿瘤细胞，TNF-α可通过诱导肿瘤细胞内皮损伤、破坏肿瘤组织血管等作用产生抗肿瘤作用，其与冷冻消融联合，可破坏肿瘤血管及增加肿瘤周边组织的坏死程度，在减少TNF-α不良反应的同时起到冷冻治疗协同作用。但目前的纳米冷冻技术还处在初始阶段，尚需揭示纳米粒子增强冷冻疗效的机制及通过大量的动物及临床试验验证其有效性及安全性。

6 其他热疗

纳米粒子用于肿瘤的其他热疗手段主要包括光学疗法和磁感应热疗(magnetic induction hyperthermia，MIH)。光学疗法通常采用近红外光作为光源，目前主要分为两种类型，即光热治疗和光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)。光热治疗主要通过具有光吸收能力的物质在激光的照射下产生热量进而杀死肿瘤细胞，主要的纳米材料有金、碳纳米管、石墨烯、近红外染料(吲哚氰绿、亚甲基蓝)等。Huang等[30]最早将金纳米棒用于荧光成像和光热治疗，取得了很好的治疗效果，并将经聚乙二醇修饰的金纳米棒通过活体小鼠尾静脉注射后，在近红外激光照射下，肿瘤的生长抑制率增加[31]。PDT主要是利用光敏分子在光照射下产生单线态氧或活性氧自由基，通过破坏肿瘤组织的微血管和肿瘤细胞的生物膜来杀死肿瘤细胞。近年来，随着新型光敏剂及配套激光设备的研制成功，部分研究已进入Ⅲ期临床试验，并表现出良好的应用前景。

MIH是通过向患者体内靶向输注具有铁磁特性的介质，在外加交变磁场的作用下感应产生热量，使局部快速形成适形的高温区(＞50℃)，避免周边正常组织升温，从而瞬间杀灭肿瘤细胞。近年来，随着纳米技术的快速发展，磁性纳米粒子(magnetic nanoparticles，MNPs)介导的磁流体热疗(magnetic fluid hyperthermia，MFH)自1997年由Jordan等[32]报道以来越来越受到关注。MNPs可准确地在肿瘤组织内沉积，且其经表面修饰后更容易进入细胞内，实现细胞内磁感应治疗。超顺磁性氧化铁纳米粒是最具代表性的MNPs，近年来其合成和修饰得到快速发展，选择合适的涂层或功能修饰可以改善磁流体的稳定性、生物相容性和磁感应加热性能[33]。Shinkai等[34]报道了偶联G250抗体的MNPs的MFH活体鼠肾细胞癌的治疗效果，结果发现，MNPs在肿瘤组织内明显沉积，瘤内温度升高到43℃，肿瘤的生长被显著抑制。Sonvico等[35]报道叶酸靶向修饰后的MNPs被口腔上皮癌KB3-1细胞摄取的能力可增加6.8倍。目前，MFH的效果已经得到多项动物实验研究的验证并开始进入临床研究阶段[36-39]。

7 存在问题与展望

纳米技术在增强肿瘤显像与热消融疗效中具有无可比拟的优越性，有广泛的应用前景。目前，有关大多数纳米粒子用于肿瘤诊疗的研究还处在初级阶段，诸多问题有待于解决：1)细胞毒性和生物相容性。目前，许多研究者都将关注点聚焦在制造新的纳米材料上，然而，一种纳米颗粒应用于人体前，必须对其毒理学进行深入研究。纳米粒子的生物相容性主要由纳米材料的性质决定的，如碳纳米管和二氧化钛可能会通过呼吸道摄入(吸入)而致癌，钴和镍纳米粒子分别在大鼠体内发现有恶性间皮细胞瘤和横纹肌肉瘤形成。其次，物质在纳米级状态下所表现出的不同的对生物体的不良反应也会对其生物相容性产生影响。因此深入研究纳米颗粒依赖其形状、大小、原始材料、表面大小、带电荷以及用量、作用时间等方面所表现出的生物和毒理学基本规律显得尤为重要；2)在体的可降解性。目前所研究的纳米颗粒多为非生物降解材料，如金、氧化铁、碳纳米管等，这些材料进入人体后可能会长期滞留，从而带来潜在的风险。因此，为使纳米技术得到真正的规模化的临床应用，需要研制生物可降解性纳米材料；3)靶向性问题。对影响纳米粒子靶向性能的关键因素还缺乏系统性的研究，当注射到人体后，多数在到达靶病灶部位之前就会被机体的网状内皮系统所清除，且由于不同肿瘤类型、不同发病部位、不同发展阶段、分化程度及其复杂成分的影响，其靶向性效果可能有显著差异。改变纳米粒子的表面性质、靶向配体的比率和配体偶联的方法将有利于增强其靶向性；4)纳米粒子制备难度大、研究经费不足及临床研究中的伦理学问题等。

作为一种前沿学科，纳米技术在肿瘤诊断和治疗领域充满了机遇和挑战。但随着研究的深入及生物安全性问题的解决，相信纳米技术将会为肿瘤热消融治疗带来新的希望。

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Advances in nanotechnology in tumor thermal ablation

LIU Shirong, LIANG Ping
Department of Intervention Ultrasound, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LIANG Ping. Email: liangping301@hotmail.com

In recent years, local thermal ablation technique has become an effective method in treatment of solid tumors. However, each technique has its certain limitations that may prevent their widespread use in clinical applications. With rapid development of new types of nanoparticles, nanomedicine has made rapid progress in the field of tumor diagnosis and treatment. Main advances in the application of nanotechnology combined local thermal ablation are reviewed in this paper in order to provide more information for it.

nanotechnology; thermal ablation; radiofrequency; microwave; freezing; high-intensity focused ultrasound

R 445.1

A

2095-5227(2015)05-0514-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.027

时间：2015-01-14 17:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150114.1737.003.html

2014-11-27

国家科技支撑计划(2013BAI01B01)

Supported by the National Key Technology R&D Program(2013BAI01B01)

刘士榕，女，在读博士。研究方向：影像引导下肿瘤微创治疗。Email: liushirong301@163.com

梁萍，女，主任医师，主任，教授，博士生导师。Email: liangping301@hotmail.com