药物副作用与缺血性脑卒中的关系

陈静，高雪燕，袁荣荣，刘丽君，姚倩倩，张晨

(1 青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266555; 2 青岛市精神卫生中心四病房)



药物副作用与缺血性脑卒中的关系

陈静1，高雪燕2，袁荣荣1，刘丽君1，姚倩倩1，张晨1

(1 青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266555; 2 青岛市精神卫生中心四病房)

药物是目前临床最常用的疾病治疗手段之一，然而临床长期使用一些药物的副作用逐渐在机体各系统中显现，甚至可能造成病人死亡。本文主要对临床几种常用药物副作用与缺血性脑卒中的关系进行综述。

脑血管意外；副作用；综述

2008年卫生部公布的《第三次全国死因调查主要情况》显示，目前脑血管疾病已超过恶性肿瘤及慢性退行性疾病成为我国城乡居民的首位死亡原因，占死亡总数的22.45%。现已明确，年龄、高血压、糖尿病、颈动脉狭窄、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等均为脑梗死的危险因素。然而，临床中还发现，口服避孕药、抗精神病药、糖皮质激素、非阿司匹林的非甾体抗炎药等药物也可通过使血流动力学、机体代谢等的改变增加脑梗死的发病风险，或成为脑梗死的潜在危险因素，需要人们在用药过程中予以重视。

1 现已明确可增加脑梗死发病风险的药物

早在1960年就有研究显示，口服避孕药(OC)可通过大脑静脉血栓形成而导致女性脑梗死的发生，多年来大量研究已证实此结论。分析其原因可能为甾体激素可促使凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ及血小板、纤维蛋白含量升高，导致凝血功能亢进，从而增加了全血黏度，造成血流缓慢，进而形成血栓。那么减轻药物使用剂量是否可以降低血栓形成风险？各研究结果不相一致，学者普遍认为只要降低血液中OC含量，脑梗死发病风险就会随之降低，然而相关Meta分析表明，即使低剂量应用OC也可使罹患脑梗死的风险增加2倍[1]，因此，对于OC药物剂量选择与脑梗死发生的关系尚需进一步探讨。对于长期服用OC病人，建议定期检查凝血功能或应用超声检查是否有隐性血栓形成。另外，CHAKHTOURA等[2]做出的一项Meta分析结果显示，单纯应用孕激素药物进行避孕，与脑梗死的发病风险没有关联。因此，可建议临床应用单纯孕激素药物以及其他物理方法进行避孕。

2 可潜在增加脑梗死发病风险的药物

2.1第二代抗精神病药物(SGA)

由于SGA可同时阻断5-HT 2A和多巴胺D2受体，对阳性、阴性症状以及认知障碍均有显著疗效，且锥体外系不良反应显著减少，因此自问世以来广泛认为其在有效性和安全性方面均优于第一代抗精神病药物(FGA)，几乎已经取代FGA而用于精神分裂症的治疗，代表药物有奥氮平、氯氮平、阿立哌唑等。然而近年来临床医师发现，氯氮平、奥氮平

等药物的应用会导致病人体质量增加、代谢紊乱以及脑血管事件等不良反应的发生。

2007年国外就有统计结果表明，精神分裂症病人的平均寿命较一般正常人群减少约20年，其主要死亡原因是心脑血管疾病，占死亡总数的三分之二[3]，此现象与抗精神病药物副作用显著相关[4-5]。台湾2013年最新一项病例交叉研究显示，排除混杂因素后，应用抗精神病药物的病人脑梗死的发病风险增加1.6倍，且与FGA相比，应用SGA的病人脑梗死发病风险显著升高[6]。WANG 等[7]进行的一项病例对照研究结果与这一观点相符，并显示即使小剂量应用也可如此，并提出这种用药风险随病人年龄的增长而升高。其原因尚在探讨当中，有学者提出代谢综合征可能为其主要的发病机制[3]，这可能与SGA所致的胰岛素抵抗、作用于中枢神经受体等而导致食欲增加、脂肪分解异常以及脂肪相关基因的过度表达等有关[8-9]。其中，胰岛素抵抗的作用较明确，细胞组织对胰岛素的敏感性降低或胰岛素生理效应直接降低，均可引起胰岛B细胞代偿性的分泌大量胰岛素，而高胰岛素血症又可通过血管内皮细胞的损伤而致炎性反应增强、凝血因子与血小板含量升高，最终导致机体高凝状态[10]；另外，胰岛素抵抗还可引起糖、脂代谢紊乱而致高血压、血黏稠度增高等，从而增加病人脑梗死的发病风险。

由于对精神分裂症的治疗原则是全病程、甚至终生治疗，因此，必须认真权衡药物副作用所致的严重后果与治疗效果之间的关系。建议服用抗精神病药物的病人，应在治疗期间对BMI、血压、空腹血糖、血脂等项目定期进行筛查。奥氮平和氯氮平两种药物与中枢神经受体亲和力最强，治疗效果最显著，但同时导致代谢紊乱现象也最严重[9]，因此对于有肥胖、高血压、糖尿病等高危家族史的病人，应尽量避免这两种药物的应用，可选择对代谢紊乱影响较小的药物，如阿立哌唑、利培酮等。其次，增加体育锻炼，清淡、高纤饮食以及戒烟戒酒等生活方式的改变是一种安全又有效的干预措施。另外，有研究证实，二甲双胍通过增加胰岛素敏感性使血胰岛素水平降低，并可抑制脂质过氧化，降低血清胆固醇水平，对于SGA所致的代谢综合征有显著疗效，有较好的应用前景[11-12]。

2.2糖皮质激素(GC)

GC为肾上腺皮质束状带分泌的一种甾体激素，具有抗炎、抗休克、抗毒、免疫抑制等作用，然而在有效治疗各类疾病的同时，GC对各系统的副作用，如导致骨质疏松、消化道溃疡、库欣综合征、类固醇性糖尿病、高血压、高脂血症等也不容忽视。

多年前已有病例对照研究显示，应用GC可增加脑卒中、心肌梗死和心力衰竭的风险[13]。目前认为，GC增加脑梗死风险的机制可能与其对代谢的影响以及GC本身的作用有关。⑴对代谢的影响：①GC可致脂质代谢紊乱，升高外周血总胆固醇与低密度脂蛋白含量，并降低高密度脂蛋白含量；②诱导糖原异生，阻止胰岛素与其受体结合，并抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而产生胰岛素抵抗，导致类固醇性糖尿病的发生[14]；③抑制成骨细胞活性并具有抗维生素D作用，通过增加钙、磷排泄，使钙盐在血管壁上沉积，进而导致小动脉硬化；④增加血管对去甲肾上腺素的敏感性，并具有一定的盐皮质激素的保钠排钾作用，导致体内水钠潴留，从而使血压升高。⑵GC本身的作用：①易通过血-脑脊液屏障，抑制葡萄糖的摄取，致使能量衰竭，受损的神经元不能有效地将溶质中的钙离子泵出细胞，从而导致胞内钠钙聚集，细胞水肿破裂；②受损神经元重摄取兴奋性毒性氨基酸和消除氧自由基的能力也大大减弱，从而加重神经元损伤甚至死亡[15]。另外，长期应用GC还可使血小板增多、纤维蛋白原浓度增加，使血液呈高凝状态，血管内皮细胞功能受损，导致动脉粥样硬化血栓的形成[16]。

传统观点认为，小剂量的GC与生理性分泌量相近，对病人代谢影响小，对血管内皮细胞功能和颈动脉中-内膜厚度也无不良影响，可进行长期维持治疗。但最近MAZZANTINI 等[17]研究显示，即使小剂量长期应用GC也可产生严重副作用，如骨质疏松、高血压、心脑血管事件等，因此，无论剂量大小，GC的使用均需在密切观察下进行。对于需要大剂量长期应用此药的病人，应严格掌握适应证和禁忌证，定期检测血糖、血脂、血清电解质以及血压等，根据病人疾病类型和体质进行个体化给药，必要时可加用拮抗GC某特定副作用的药物，如降糖药、调脂药、降压药等，最大限度地防止严重副作用的发生，降低脑梗死的发病风险。

2.3非阿司匹林的非甾体类抗炎药

传统的非甾体抗炎药大多为非选择性COX抑制剂(阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚等)，胃肠道副作用常见，为减轻此不良反应，选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等)相继出现并快速得到广泛应用。然而，新英格兰杂志一项研究证实，罗非昔布可显著增加心脑血管疾病的发生风险，因此美国默克公司将已快速占领市场的罗非昔布从市场召回。此后，非甾体类抗炎药物，尤其是选择性COX-2抑制剂与心脑血管疾病发生的关系逐渐引起人们重视，而目前临床常用药物塞来昔布说明书上也明确标明其可增加心脑血管疾病的发生风险，因此学者们对此类药物临床应用的安全性问题争论不休。

已有研究结果证实，罗非昔布、艾托昔布、伐地昔布均与缺血性脑卒中的发生显著相关[18-19]。其原因可能与选择性COX-2抑制剂打破了调控血栓形成的TXA2和PGI2的动态平衡有关[20]。血小板内含有TXA2合成酶，可将花生四烯酸的代谢产物——2种内过氧化物转变为TXA2，具有强烈的血小板聚集作用；内皮细胞内含有PGI2合成酶，可将内过氧化物转变为PGI2，为目前发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，二者之间的平衡可调控机体的血栓形成。血小板聚集、活化时，其碎片可诱导内皮细胞表达COX-2，花生四烯酸通过COX途径生成内过氧化物，进而生成大量PGI2，拮抗血小板活化后产生的TXA，从而防止血栓形成。血小板中仅有COX-1而无COX-2，选择性COX-2抑制剂仅阻止了PGI2的生成而对 TXA2无影响，导致血栓过度形成，从而增加心脑血管疾病的发病风险。另外，昔布类药物也可导致病人水肿、肾功能障碍、高血压等，从而增加卒中的发生[21-22]。此外也有研究结果显示，即使是传统的非选择性COX抑制剂，包括萘普生、双氯芬酸、布洛芬等也可能与缺血性脑卒中的发生有关[18,21]，但其机制仍需进一步探讨。

对于解热镇痛药物的选择，无论病人自身或者临床医师均需要慎重对待。对于退行性变(如骨关节炎等)和炎症性变(如类风湿性关节炎等)引起的炎症症状，首选物理疗法，当物理疗法不能控制时，可应用抗炎药物治疗，通常首选阿司匹林或对乙酰氨基酚小剂量、短程治疗。若需长期或大剂量用药的病人，应用阿司匹林可增加胃肠道出血、穿孔的风险，此时可加用质子泵抑制剂进行阻止。对于应用阿司匹林无效病人，可适当选择非阿司匹林的非甾体抗炎药，当非选择性COX抑制剂无效时，可考虑小剂量、短程应用COX-2抑制剂，且应定期检测血栓、血压以及肾功能。若病人有脑梗死、心肌梗死、高血压等病史，应慎用此类药物[20]。另有病例对照研究显示，规律应用阿司匹林或可减少其他非甾体抗炎药所致脑梗死的发病风险[23]，可指导临床联合用药。

2.4抗癫痫药物(AEDs)

近年来OLESEN等[24]研究显示，癫痫病人的脑梗死发病率相对正常人群要高，怀疑其发病可能与长期应用AEDs有关，分析其原因，可能与AEDs影响了与脑血管性疾病发生相关的血清学物质有关，如增加了总胆固醇、低密度脂蛋白[25]、脂蛋白a、尿酸含量[26]，降低了叶酸和维生素B12含量。AEDs影响血清物质变化的机制尚不明确，初步认为卡马西平、苯妥英钠等药物具有诱导肝微粒酶的作用，可提高细胞色素P450水平，减少胆酸中胆固醇的转化，从而影响脂质代谢；另外，这些肝酶诱导剂还可直接调节肝酶活性，消耗叶酸、维生素B12等代谢辅助因子，进而升高尿酸水平。非肝酶诱导剂如丙戊酸钠等也可影响血脂水平，其机制与苯妥英钠等不同，可能为其生物转化与葡萄糖醛酸结构以及β-氧化途径相关[27]。目前，已有最新研究可基本明确苯妥英钠与脑梗死发生的相关性[28]，但具体作用机制仅处于理论分析阶段，且在应用AEDs的同时是否需要适当加用调脂药、补充叶酸、维生素等，均有待学者们更深一步的研究。

2.5噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂因其降压效果显著且不易产生耐药性成为临床一线降压药。然而有研究证实，噻嗪类利尿剂通过降低胰岛素敏感性、提高病人血脂、糖化血红蛋白、纤溶酶原激活剂抑制物、CRP以及尿酸水平，从而增加心脑血管疾病(如脑梗死、心肌梗死等)的发病风险，即使小剂量应用也可造成上述影响[29-30]，大大降低了降压效果本身带来的效益，近年来逐渐引起人们关注。其机制为噻嗪类药物可激活肾素-血管紧张素系统，增加血管紧张素的分泌，后者可抑制脂肪细胞对胰岛素的敏感性，产生胰岛素抵抗，而代偿性增多的胰岛素又可抑制游离脂肪酸的释放，脂肪分解减少，脂肪外溢到其他非脂肪细胞引起脂肪重新分布[31]。因此，有学者提出加用血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)，既可增强降压效果又可改善噻嗪类药物对糖脂代谢的不良影响[31]，在达到理想的降压效果的同时，避免心脑血管疾病、代谢紊乱等副作用的发生。

总之，上述药物在各疾病的治疗中均具有显著作用，但同时也可通过不同机制增加脑梗死的发病风险。因此，在应用以上药物进行疾病控制时，不仅要严格掌握药物适应证，选择合适的剂量并严格规范用药时间，还要严密观察药物带来的副作用，尽量避免长期大剂量应用。对于高危病人还应注意更换副作用小的药物并定期检测相应指标，必要时加用其他药物以拮抗相应功效，达到合理、联合用药的目的，尽可能减少药物所致的副作用的发生。

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(本文编辑 厉建强)

2014-05-25；

2014-10-20

陈静(1989-)，女，在读硕士研究生。

张晨(1957-)，男，主任医师，研究生导师。

R743

A

1008-0341(2015)01-0118-04