“建昌帮”四制香附有效组分速效滴丸制备工艺研究

胡律江，赵晓娟，郭慧玲，郭三保，肖小梅

(江西中医药大学，江西 南昌 330006)



“建昌帮”四制香附有效组分速效滴丸制备工艺研究

胡律江，赵晓娟*，郭慧玲，郭三保，肖小梅

(江西中医药大学，江西 南昌 330006)

目的：研究并探讨“建昌帮”四制香附有效组分速效滴丸的制备工艺。方法：以水溶性速释基质、冷凝剂、药物与基质比例、基质种类、药液温度及冷却液温度等为考察因素，以滴丸硬度、圆整度、成型率、溶散时限、丸重差异等为考察指标，采用单因素和正交试验相结合的考察方法对建昌帮四制香附有效组分速效滴丸制备工艺进行研究。结果：最终确定的制备工艺为以PEG-4000和PEG-6000的混合物作为基质，药物基质比为1∶4.1，滴制温度为90～98℃之间，滴距为11cm。结论：所制备的速效滴丸具有制备简单、滴丸成型好、硬度良好及载药量适中等优点，结果科学合理，为“建昌帮”四制香附的临床推广应用奠定了基础。

建昌帮；四制香附；速效滴丸；制剂工艺

香附为莎草科植物(CyperusrotundusL.) 的干燥根茎，始载于《名医别录》，具有调经止痛、疏肝解郁的作用，是中医临床治疗痛经的一味要药，有“气病之总司，女科之主帅”美称，根据炮制方法的不同分为香附、醋香附、香附炭、酒香附、四制香附，其中醋香附、酒香附、四制香附需置于阴凉干燥处以防蛀。中药滴丸剂具有制备简单、生产方便、成本低、易于控制质量、清洁卫生及劳动量少等特点[1]，其在体内迅速溶出，而达速效[2]。本课题拟将“建昌帮”四制香附提取物制成速效滴丸制剂，并考察优化制备工艺，为建昌帮四制香附的临床推广应用奠定基础。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

BS 124S型Sartorius电子天平(北京赛多利斯天平有限公司)；中型滴丸装置(天津天士力制药股份有限公司)。SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂)；ZB-1型智能崩解仪(天津大学仪器厂)；DZF-6020真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；ZRD6-B型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂)；小型滴丸装置(天津天士力制药股份有限公司)。

1.2 试剂

生香附( 江西药都樟树中药饮片有限公司，生产批号：13020105) ;聚乙二醇(PEG)-4000(广州纳易化工有限公司，生产批号：14107132)；聚乙二醇-6000(广州纳易化工有限公司，生产批号：14107138)；淀粉(天津恒盛鑫源国际贸易有限公司，生产批号：14131021)；重质液体石蜡(天津恒盛鑫源国际贸易有限公司，生产批号：14130103)、轻质液体石蜡(天津恒盛鑫源国际贸易有限公司，生产批号：14120011)、蓖麻油(中国医药集团上海化学试剂公司，生产批号：14120030)；甲基硅油(郑州博轩化工产品有限公司，生产批号：14007120)。

2 方法与结果

2.1 评分标准[3]

具体评分标准如表1所示，综合评分根据Y=A×0.5+B×0.5计算，其中A为外观评分，B为溶散时限评分，B=10×tmin/t，其中tmin为最小溶散时限，t为样品实际溶散时限。

表1 滴丸外观评分标准

2.2 滴丸制备方法[4]

将PEG-4000与PEG6000按照一定的比例混合并加热至熔融，加入自制“建昌帮”四制香附，在保持温度不变的情况下进行剧烈搅拌使基质和药物混合均匀，之后将熔融物倒入小型滴丸装置中，以适宜的滴速滴入液体石蜡中，冷却成型后取出并吸出液体石蜡即得。

2.3 制备工艺考察

2.3.1 基质选择 速效滴丸应选用水溶性基质以发挥速效作用。PEG是近年来较常使用的水溶性基质之一，但不同分子量的PEG对滴丸的成型性有着较为明显的影响，市售PEG中较为常见的有4000和6000两个规格，在初期实验中发现，采用PEG-4000作为基质会导致滴丸成型性差、硬度低，而采用PEG-6000则会升高滴制温度，从而加大制备难度，故选用PEG-4000和PEG-6000的混合熔融液作为基质。

制备按照“2.2”项步骤进行，初步采用90℃的制备温度和5cm的滴距，滴速为60滴/min，考察不同质量比的PEG-4000和PEG-6000对滴丸成型性的影响，实验结果如表2所示，初步选择基质比在2∶1～3∶1之间。

表2 基质比对滴丸成型的影响

2.3.2 药物基质比 药物基质比过高会导致滴丸成型后呈坚脆状，不利于保存和运输，过低则会导致患者一次用药量过多，为服用带来不便。固定处方工艺中其他因素不变，考察药物基质比对滴丸成型的影响，实验考察了1∶1～1∶10的药物基质比，发现在1∶2～1∶3范围内药物硬度较好，但成型方面有部分拖尾，综合考察发现在1∶3.2～1∶4.1范围内滴丸具有较好的成型性和硬度。

2.3.3 冷却剂选择 冷却剂的种类对滴丸成型的效果和速度有一定的影响，目前市售较为常见的冷却剂有轻质液体石蜡、重质液体石蜡、蓖麻油和甲基硅烷。固定处方工艺中其他因素不变，考察不同冷却剂对滴丸成型的影响，最终结果表明，蓖麻油和轻质液体石蜡表面张力过大，导致滴丸成型性差，而重质液体石蜡和甲基硅烷具有表面张力小、黏度大的特点，滴丸成型性较好，综合考察后选择成本更低的重质液体石蜡作为冷却剂。

2.3.4 滴制温度 在前期实验中发现，滴制温度对滴丸的成型性、硬度及药物含量均有较为明显的影响。固定处方工艺中其他因素不变，考察不同温度对滴丸制备的影响，考察范围为30～150℃，最终结果表明，温度在83℃以下时滴丸成型效果较差，有较为严重的拖尾现象，但冷凝成型较快，在83～107℃时滴丸成型较为迅速，成型性较好。

2.3.5 滴距 相关报道[5]表明滴距对滴丸的成型性有较为显著的影响，固定处方工艺中其他因素不变，考察不同滴距对滴丸制备的影响，考察范围为0～20cm，实验结果表明，当滴距在0～6cm范围时，滴丸制备易成连珠状，成型性较差，但丸重差异较小(P>0.05)；当滴距范围在6～12cm时，滴丸成型较为匀整，且丸重差异较小(P>0.05)；当滴距在12～20cm时，由于滴距过大，滴丸成型虽然匀整，但丸重差异较大(P<0.05)。

2.4 正交试验[6]

由以上实验结果可知滴丸的制备主要与滴距、滴制温度和药物基质比3个因素有关，对以上3个因素进行正交设计，每个因素取3个水平，具体如表3所示，结果如表4、表5所示。由正交试验结果可知，三种因素对滴丸制备的影响程度大小为B>A>C，表5中的方差分析亦表现出这一趋势，根据表4结果可知A3B2C1为最优制备方案，即药物基质比为1∶4.1，滴制温度在90～98℃之间，滴距为11cm左右。

表3 正交试验设计

表4 L9(34)正交表及结果

注：D：正交空白。

表5 方差分析

3 讨论

香附原名“莎草”，始载于《名医别录》，列为中品。《唐本草》始称香附子。《本草纲目》列其入草部芳草类，名“莎草香附子”，并云：“莎叶如老韭叶而硬，光泽有剑脊棱，五、六月中抽一茎三棱中空，茎端复出数叶，开青花成穗如黍，中有细子，其根有须，须下结子一、二枚，转相延生，子上有细黑毛，大者如羊枣而两头尖，采得燎去毛，暴干货之。”《植物名实图考》中有香附的插图。现今所用香附及其炮制方法与历代本草所载相符。目前香附的炮制品主要有制香附、四制香附及醋香附，其中“建昌帮”四制香附为目前最为常用的炮制品，取净香附用米醋、童便、黄酒、炼蜜(加开水烊化)，充分拌炒至干透取出即得[7]。

滴丸剂具有“三效”的优势，即速效、高效、长效。滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环，避免了吞服时的肝脏首过效应以及药物在胃内的降解损失，使药物以高浓度到达靶器官，迅速起效，一般含服5～15min便能起效，最多不超过30min。还可在炮制品中加入缓释剂，可明显延长药物的半衰期，达到长效的目的，需要用药时，口含即可。速效滴丸是利用固体分散体技术进行制备的新型制剂。当基质溶解时，体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释放出，具有溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高的优势[8]。

本次研究以滴丸的成型性、硬度及溶散时限等为考察指标，对“建昌帮”四制香附有效组分速效滴丸的制备工艺进行了考察和优化，重点对药物基质比、基质配比、滴速、滴距及滴制温度等单因素进行了考察。在实验初期也对冷凝温度进行了考察，主要比较了室温、低温及超低温对于滴丸成型效果的影响，最终结果表明温度越低，冷凝效果越好，在室温时冷凝效果较差，但超低温大大增加了制备的成本和难度，故最终选择了低温(-2～0℃)作为冷凝温度。本文所确定的最终工艺具有制备简单、滴丸成型好、硬度良好及载药量适中等优点，结果可靠、合理，为“建昌帮”四制香附的临床推广应用奠定了基础。

[1] 胡律江,郭慧玲,赵晓娟,等.中药香附炮制前后的GC-MS分析[J].现代中药研究与实践,2014,28(2):24-27.

[2] 李忠文,袁超,葛淑兰.七归滴丸成型工艺考察[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(20):39-42.

[3] 谭桂莲,武佳.槐米滴丸制备工艺及其含量测定[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(5):49-51.

[4] 李颖,纪莎,倪立坚,等.星点设计-效应面法优化鱼腥草挥发油滴丸的制备工艺[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(17):14-19.

[5] 许先涛,朱宏吉,李霞,等.滴丸试验机及滴丸成形工艺[J].化学工业与工程,2005,22(4):310-312,318.

[6] 张志华,赵新华,孟庆军.正交试验法优选益心酮滴丸制备工艺[J].中草药,2001,32(1):28-29.

[7] 胡志方,胡律江,郭慧玲,等.基于均匀设计法的建昌帮四制香附炮制工艺评价[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(16):39-41.

[8] 翁黎荣.冠心丹参滴丸与其它常用活血化瘀类滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效比较[J].海峡药学,2014(8):103-104.

(责任编辑：尹晨茹)

2015-05-23

江西省卫生计生委中医药科研课题(2013A190)

胡律江(1986-)，男，博士，江西中医药大学主管中药师，研究方向为中药新剂型与新技术。

赵晓娟(1986-)，女，江西中医药大学主管药师，研究方向为中药新机型。E-mail:1064313570@qq.com

R283

A

1673-2197(2015)20-0027-03

10.11954/ytctyy.201520012